【学术前沿】解读外周生物时钟和能量代谢的整合机制

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哺乳动物的生理活动具有昼夜节律性，诸如睡眠、血压、血液激素水平以及能量代谢进程都显示出以24小时为周期的波动性。这些机体内在的生物节律由生物钟（circadian clock）所控制，而光线和进食的周期变化是驱动生物钟的重要因素。哺乳动物的生物钟可分为中枢和外周两大类，中枢生物钟位于下丘脑的薄片视交叉上核神经元（hypothalamus suprachiasmatic nucleus, SCN）内，它接受光线刺激并产生主生物钟信号，通过体液和神经内分泌通路传递到外周组织中，来协调外周生物钟。通常情况下，这两大类生物钟运作同步，但是进食行为的改变能够重新设定外周生物钟，使之和中枢生物钟解偶联，这说明营养信号在调节外周生物钟中扮演了重要角色。

近年来的研究证实，在灵长类动物基因组中，有81.7%的蛋白编码基因呈现出昼夜节律性表达，其中很多基因编码在代谢过程中起关键作用的调控因子。在一些重要的代谢组织中，多种核受体呈现节律性表达。因此，能量代谢和生物钟是紧密偶联的，它们只有协同运作才能保证机体的健康。生物钟的正常功能如果被破坏，会导致一系列的代谢紊乱症状。大量的临床流行病学调查显示，扰乱生物钟会引发包括代谢性疾病在内的多种疾病。目前，科研工作者对生物钟和能量代谢各自的研究已经取得了令人瞩目的成就，许多重要调控因子被发现并且其功能也得到了深入的阐明。但是，对于在生理稳态中这两个重要方面如何相互对话、相互偶联协调的分子机制却知之甚少。

近期，中国药科大学生命科学与技术学院刘畅课题组在Journal of Molecular Cell Biology (JMCB)发表了题为“Integration of peripheral circadian clock and energy metabolism in metabolic tissues”的观点文章，系统讨论了外周生物时钟与能量代谢整合的分子机制，创新性地归纳了三种整合模式。

PGC-1α及其伴侣分子主导的

“并联型”整合模式

转录共激活因子PGC-1α及其分子伴侣BAF60a，均能同时调控肝脏生物时钟和代谢通路，是两者协同整合的重要调节因子。BAF60a在心血管系统中同样具有重要作用。我们发现，过表达BAF60a显著逆转了由游离脂肪酸（free fatty acids, FFAs）导致的血管平滑肌细胞中时钟基因振幅降低的现象。在病理生理功能方面，BAF60a能抑制FFAs诱导的血管平滑肌细胞的活化进程。此外，能与PGC-1α相互作用的非编码RNA也具有潜在的整合功能，包括miR-27b-3p及长链非编码RNA（lncRNA）Gm10768。这些研究揭示了PGC-1α及其伴侣分子作为“节点”或“枢纽”，以并联的方式整合外周时钟和能量代谢进程。

图1：核因子以“并联型”方式整合代谢和外周生物钟

钟控蛋白主导的“串联型”整合模式

这类因子并不参与时钟机器的组建，但可以受控于PGC-1α，应答时钟信号，作为下游的承接者调控代谢进程。氧化应激感受器Vanin-1和锌指蛋白PLZF在小鼠肝脏中的表达具有昼夜节律性。代谢层面，Vanin-1和Plzf均是PGC-1α调控时钟和代谢的重要下游媒介分子，通过调节胰岛素/Akt信号通路，提高糖异生基因表达和肝脏葡萄糖生成，导致高血糖症状的出现。这些研究阐明了包括Vanin-1和Plzf在内的钟控蛋白，能应答PGC-1α及外周时钟信号，作为承上启下的“输出”调节子，进而调控能量代谢，即以串联的方式对时钟和代谢进行顺序调控。

图2：钟控蛋白以“串联型”方式

承接外周生物钟对代谢的调控

分泌型蛋白主导的“串并组合型”整合模式

以上所阐述的两种整合模式，部分阐明了代谢节律性调控的分子机制。需要强调的是，生物钟是一个庞大的网络，各组织的时钟存在交叉对话，共同维持机体代谢稳态。然而，组织之间时钟信号的远程调控如何实现，一直是悬而未决的问题。血液里的分泌性蛋白作为重要的营养信号，可以随着血液循环远程参与调节靶器官的基因表达和细胞生理活动，而很多分泌性蛋白是具有节律性的。我们发现，其中一种肝源分泌蛋白Angptl8，它能应答食物和时钟周期性信号，对小鼠肝脏的时钟进行反馈重设，以“串并组合型”模式整合生物钟和能量代谢进程。

图3：分泌性蛋白以“组合型”方式

整合代谢和外周生物钟

三种整合模式的比较

1. “并联型”模式：多功能调节器，适合全局性、宏观性调控，但缺乏特异性、安全性调控。

2. “串联型”模式：以组织特异性的方式应答时钟信号，精细调控下游各种代谢进程。

3. “组合型”模式：提供远程调控，并在不同的代谢组织之间建立一个复杂的连接。

在时钟和代谢整合的庞大网络中，三种模式各有利弊，相互补充，共同维持机体正常的代谢节律。

图4：外周生物时钟与能量代谢整合的分子机制

小结：

生理稳态并不是通过单一器官的调控来实现的，而是由各组织的时钟交叉对话，共同维持机体代谢稳态的结果。因此，为了研究昼夜节律系统对代谢系统的全面调控，需要更深入地理解各器官组织中生物钟与能量代谢之间的层次交叉。此外，时钟节律调控能量代谢的观点对于代谢领域的研究人员来说是有价值的，因为如果考虑到时间节律因素，再去重新审视旧的代谢途径时，将会有新的发现。