张抒扬：2019年心力衰竭药物治疗进展

撰写 | 何山 田庄 张抒扬（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院心内科）

2019年欧洲心脏病学会年会上，PIONEER-HF亚组分析结果被公布，进一步增强了临床一线对新诊断慢性射血分数降低的心衰（HFrEF）患者院内起始沙库巴曲缬沙坦治疗的信心。PIONEER-HF主要研究终点是评估N端脑利钠肽前体（NT-proBNP）从基线到第4周及第8周的比例变化。8周结果显示：与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦显著降低NT-proBNP水平，8周降幅高达29%，且减少临床复合终点发生率42%。亚组分析显示，对于急性失代偿心衰（ADHF）住院患者不管是否用过血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），沙库巴曲缬沙坦都是安全且耐受良好且显著降低NT-proBNP水平以及临床复合终点事件发生率。PIONEERHF主要研究结果表明：ADHF住院患者血流动力学稳定后，院内起始沙库巴曲缬沙坦相较依那普利获益更佳。基于PIONEER-HF亚组分析结果，心血管专家们进一步提出问题：已经耐受ACEI/ARB的患者转换为血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）治疗，其安全性和耐受性是否优于既往未曾使用过肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂的患者？

TRANSITION研究根据既往是否使用过ACEI/ARB药物将参试者分为两组，比较两组起始沙库巴曲缬沙坦治疗至随机后第10周达到目标剂量（200 mg，每日2次）的患者比例及NT-proBNP、超敏肌钙蛋白变化。同时评估达到次要终点的患者比例：沙库巴曲缬沙坦剂量达到并维持100mg或200mg，每日2次，持续2周以上（在随访的10周内）；维持沙库巴曲缬沙坦任何剂量2周以上（在随访的10周内）；10周治疗期间因不良事件而永久停用沙库巴曲缬沙坦。结果显示：既往是否使用过ACEI/ARB药物在主要终点、次要终点、不良事件方面均无显著差别。本研究进一步证实：ADHF患者血流动力学稳定后，早期启动沙库巴曲缬沙坦治疗对于改善患者出院后临床结局意义非凡，而且其作用与既往是否曾使用过ACEI/ARB无关。

在2019年美国心脏协会大会上，来自底特律心脏医疗中心的Ileana L Pina教授正式公布了最新PROVE-HF研究KCCQ亚组分析结果。PROVE-HF研究进一步证明沙库巴曲缬沙坦可逆转HFrEF患者心脏重构，结果显示患者左心室大小和心房容积在治疗6个月后显著降低，左心室射血分数（LVEF）平均值上升，左心室整体纵向应变相对下降。该研究结果的发布为ARNI提高患者生命质量再添新证，进一步巩固了ARNI在心衰治疗领域的基石地位。

2019年沙库巴曲缬沙坦相关新证据的发布，更新了医生对心衰治疗的认知，扩大了临床医生视野，为如何更好地使用沙库巴曲缬沙坦，造福心衰患者指明了道路，临床医师应积极地把将这些研究结果引入临床实践中：第一，对于新诊断心衰患者和住院期间的心衰患者即可起始沙库巴曲缬沙坦作为一线治疗，以降低近期不良事件发生的风险，并简化治疗流程。第二，在患者耐受的情况下，可逐步滴定增加至靶剂量，并维持长期治疗，以期实现逆转心脏重构，减少心衰危害。

近些年有关2型糖尿病患者使用钠－葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂心血管获益的大型临床试验有EMPA-REGOUTCOME试验、CANVAS试验和DECLARE-TIMI58试验等。EMPA-REGOUTCOME研究纳入了2型糖尿病合并心血管病的患者。研究证实，与安慰剂对照组相比，恩格列净可减少30%全因死亡、38%心血管死亡和35%心衰住院。随后DECLARE-TIMI58研究和CANVAS研究同样发现，SGLT2抑制剂可减少心衰住院事件，但在全因死亡和心血管死亡上并未观察到差异。因此认为SGLT2抑制剂可预防2型糖尿病患者心衰住院。CANVAS研究中，14.4%的患者基线时合并心衰，亚组分析提示只有在先前患有心衰的患者中才能观察到卡格列净减少心衰住院的效果。上述部分研究的事后分析也提示，与无心衰的患者相比，合并心衰的患者获益可能更大。CREDENCE研究纳入了心血管病高危以及轻到中度慢性肾脏病的患者，结果显示卡格列净可减少39%的心衰住院和22%的心血管死亡。EMPA-REGOUTCOME研究和DECLARETIMI58研究结果还提示，恩格列净和达格列净具有肾脏保护作用。基于以上证据，2019欧洲心脏病学会心力衰竭大会（HFA）专家共识正式建议2型糖尿病合并心血管疾病或高危因素者应用卡格列净/达格列净预防或减少心衰住院。

目前尚缺乏专门针对射血分数中间值心衰（HFmrEF）患者的临床随机对照治疗研究。以下建议均来自既往HFrEF和射血分数保留的心衰临床试验中符合HFmrEF诊断的事后分析结果和临床荟萃分析，因此在循证等级方面有待加强，应客观看待。

门诊症状性HFmrEF患者，若为窦性心律，考虑使用β阻滞剂以减少全因死亡和心血管死亡风险。β阻滞剂心衰协作组汇总311项β受体阻滞剂临床试验结果进行荟萃分析，比较β阻滞剂和安慰剂在LVEF处于40%～49%的窦性心律HFmrEF患者中的作用，发现β阻滞剂可以减少全因死亡和心血管死亡风险，但在合并心房颤动的HFmrEF患者中并未观察到β阻滞剂有上述获益。同时，与对照组相比，β阻滞剂也未减少首次心血管住院、心血管死亡和心血管住院复合终点的发生。门诊症状性HFmrEF患者可以考虑使用坎地沙坦，以减少心衰住院和心血管死亡风险。CHARM研究事后分析显示，坎地沙坦可以减少HFmrEF患者心衰住院和心血管死亡风险（主要复合终点），以及首次心衰住院的风险和反复心衰住院的风险，但不减少全因死亡或心血管死亡。门诊无禁忌证的症状性HFmrEF患者可以考虑使用螺内酯以减少心衰住院和心血管死亡风险。TOPCAT研究回顾性分析了LVEF在44%～49%的心衰患者，发现螺内酯可减少心血管死亡、心衰住院和复苏性猝死。

基于此，2019HFA专家共识建议：（1）门诊症状性HFmrEF窦性心律患者，可考虑使用β受体阻滞剂以减少全因死亡和心血管死亡风险。（2）门诊症状性HFmrEF患者可考虑使用坎地沙坦以减少心衰住院和心血管死亡风险。（3）门诊无禁忌证的症状性HFmrEF患者可以考虑使用螺内酯以减少心衰住院和心血管死亡风险。

甲状腺素运载蛋白淀粉样蛋白在心肌内沉积至进行性心衰，即甲状腺素运载蛋白淀粉样变心肌病。氯苯唑酸与甲状腺素运载蛋白结合，防止四聚体解离和淀粉样原纤维的生成。ATTR－ACT研究将441例甲状腺素运载蛋白淀粉样变心肌病患者以2∶1∶2的比例随机分组，分别给予氯苯唑酸80 mg、20 mg、安慰剂治疗30个月。结果发现，氯苯唑酸组全因死亡率和心血管相关住院率显著低于安慰剂组（P＜0.001）；氯苯唑酸组6 min步行距离的减少比例（P＜0.001）和KCCQ－OS评分的降低比例（P＜0.001）与基线相比均较小，两组的不良事件发生率和类型相似。基于此，2019HFA专家共识建议：转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病的症状性心衰患者应考虑使用氯苯唑酸以改善运动能力、提高生命质量、减少心血管住院和死亡风险。

2019年心衰治疗领域日新月异，继往开来。规范化药物、器械治疗的循证等级日益提升，治疗效果从症状控制提升至改善预后。回顾过去一年相关研究浩若烟海，难免百密一疏，希望通过撷取相对代表性的临床研究，与读者分享过去一年相关领域的进展。心衰的防治依然任重道远，需要社会各界共同关注、砥砺前行，在国际舞台展现更多提升临床实践的中国成果，在心血管的最后战场上实现更多突破。