Nature背靠背 | 何源等解析染色质重塑复合物SWI/SNF结合核小体的电镜结构
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真核生物遗传信息储存在细胞核内的染色质内。染色质的基本构成单位是核小体，其在一定程度上对基因的表达有抑制作用。SWI/SNF是真核生物中高度保守的染色质重塑复合物，它在基因调控以及DNA损伤修复等过程中发挥着关键的作用。利用水解ATP释放的能量，SWI/SNF能够通过滑移、剔除等方式对染色质进行重构，从而使得关键DNA序列能够被其他重要因子所识别。
2020年3月11日，美国西北大学何源课题组（博士后韩岩为本文第一作者）在Nature杂志上在线发表题为Cryo-EM structure of SWI/SNF complex bound to a nucleosome（染色质重塑复合物结合核小体的电镜结构）的研究论文。利用单颗粒冷冻电子显微镜技术，这项最新工作解析了酵母SWI/SNF染色质重塑复合物结合核小体的近原子分辨率结构，揭示了SWI/SNF重塑染色质的机制和人源SWI/SNF复合物亚基突变与癌症发生相关性的机制。相关工作曾于2019年10月16日在预印本杂志bioRxiv上发表。何源实验室自建立以来，对真核生物基因调控机制进行了系统性结构生物学研究，曾经报道了核糖核酸聚合酶I，II，和III初始化复合物的组装机制。
这个工作显示SWI/SNF复合物由三个模块构成：ATPase模块，Arp模块，和body（主体）模块。Arp模块介于其他两个模块之间；Snf2亚基的HSA结构域形成一个长的a螺旋，连接三个模块。这个构造与其他染色质重复复合物家族的复合物构成有明显的不同。核小体则是位于ATPase模块和body模块之间，并且有一定的柔性。
图1 SWI/SNF-核小体复合物结构及组装
在进化上保守的SWI/SNF亚基在其结构里起着至关重要的作用。亚基Snf12(SMARCD/BAF60)，Snf5(SMARCB/BAF47/INI1)和Swi3(SMARCC/BAF155/170)构成了body模块乃至整个SWI/SNF复合物组装的基础。亚基Swi1(ARID1/BAF250)位于body模块的核心，起着一个分子枢纽的作用，连接其他的亚基。
通过与人源蛋白的序列比对，作者发现了一部分与癌症相关的突变位点发生在亚基与亚基之间，暗示了这些突变导致癌症的可能机理，从而对开发新的治疗癌症的手段提出了一些新的思路。
在同期Nature上，德国马普生物物理化学研究所Patrick Cramer发表了背靠背文章Structure of SWI/SNF chromatin remodeller RSC bound to a nucleosome。同样，该文章也于去年10月14日发表在了预印版平台bioRxiv上。
除了何源团队以及Patrick Cramer团队的工作，近期，来自世界各地不同的实验室分别发表了对SWI/SNF家族的染色质重塑复合物的结构研究。其中，清华大学陈柱成（于2019年11月1日发表在了Science上，详见BioArt报道：Science | 陈柱成/高宁等揭示RSC复合物对染色质的重塑机制），劳伦斯伯克利国家实验室Eva Nogales（Nogales组的文章也于去年10月16日发表在了bioRxiv上）和Patrick Cramer（即该篇背靠背文章）三个课题组解析了酵母染色质重塑复合物RSC的冷冻电镜结构，复旦大学徐彦辉课题组（于2020年1月30日发表在了Science上，详见BioArt报道：Science丨徐彦辉团队揭示人源BAF复合物的染色质重塑机制）解析了人源的BAF复合物的结构，该工作则解析了酵母的SWI/SNF的冷冻电镜结构。所有这些结构揭示了SWI/SNF家族染色质重塑复合物与核小体结合并且重塑染色质的分子机理，对于我们进一步了解这个家族复合物的复杂功能以及在疾病，尤其是癌症发生中的作用机理打下了坚实的结构基础。同时，这些来自不同的课题组、不同的物种的SWI/SNF复合物在结构上高度相似，充分展示了SWI/SNF家族的染色质重塑复合物在进化上是高度保守的，以及它们重塑染色质结构这一功能的基础性和重要性。另外，这些结构的解析离不开单颗粒冷冻电子显微镜技术的进步，它使得我们能够一窥这些大分子复合物的真容，使得我们能够在分子层面上阐释这些大分子复合物的生物学功能。
值得一提的是，当时与何源团队以及Patrick Cramer团队同时期在预印本发布类似结果的Eva Nogales 团队的成果已于去年底在eLife杂志发表（下图）。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2087-1
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2088-0
https://elifesciences.org/articles/54449