一种Tubulysin家族化合物关键中间体TUV的合成方法

• 摘要：

  本发明公开了一种生产天然抗癌药物Tubulysin家族化合物的关键中间体-TUV的制备方法,以(R)-苹果酸为起始原料,首先采用文献方法得化合物1,然后用DIBAL-H还原成醛后不经纯化直接引入手性控制试剂(R)-叔丁基亚磺酰胺得化合物2,与格氏试剂作用后合成高选择性,高产率得到化合物3,然后经适当保护后氧化成相应醛不经纯化与(R)-半胱胺酸甲酯盐酸盐作用一锅法得到化合物5,再用活性MnO2氧化最终得到TUV.此合成大大简化了反应,缩短了反应周期;原料及各种试剂均价廉易得,成本低,后处理工艺简单,收率高;采用的原料无毒,生产过程无污染,环境友好,为产品的工业化规模生产和商品化创造了良好的条件.

• 专利类型：

  发明专利

• 申请/专利号：

  CN201310231283.6

• 申请日期：

  2013.06.13

• 公开/公告号：

  CN103333133A

• 公开/公告日：

  2013-10-02

• 发明人：

  胡雨来 魏小云 魏邦国 黄丹凤

• 申请人：

  西北师范大学

• 主分类号：

  C07D277/56(2006.01)I,C,C07,C07D,C07D277

• 分类号：

  C07D277/56(2006.01)I,C,C07,C07D,C07D277,C07D277/56

• 主权项：

  一种Tubulysin家族化合物关键中间体TUV的合成方法,其特征在于:用(R)‑苹果酸作为起始原料,经过多步转化最终制得目标产物,反应路线如下,    步骤一:先用(R)‑苹果酸制得化合物1,结构式如下,                                                   (化合物1);    步骤二、化合物2的合成,结构式如下,    (化合物2)       a.将步骤一所得化合物1溶于干燥的甲苯中,在‑70℃至‑80℃氮气保护下与二异丁基氢化铝(DIBAL‑H)反应得相应的醛;b.将上述粗品溶于干燥的二氯甲烷(简称:DCM)中,分别加入R‑叔丁基亚磺酰胺、CuSO4和吡啶对甲苯磺酸盐(简称:PPTS)室温下反应得化合物2;    步骤三:化合物3的合成,结构式如下,(化合物3) 将步骤二所得化合物2溶于干燥的DCM中,于‑40℃至‑50℃氮气保护下滴加格氏试剂反应得化合物3; 步骤四:化合物4的合成,结构式如下,(化合物4),将步骤三所得化合物3溶于无水乙醇中,于0℃下加入HCl/dioxane溶液,反应后抽除HCl,再加入DCM、TEA和Boc2O,反应得化合物4;步骤五:化合物5的合成,结构式如下,(化合物5)以DCM为反应介质,‑70℃至‑80℃下草酰氯、DMSO和化合物4反应后,再与半胱氨酸甲酯盐酸盐反应得化合物5;步骤六:终产物TUV的合成,结构式如下,     (TUV)将步骤五所得化合物5溶于无水CH3CN中,氮气保护下与活化的MnO2反应得终产物TUV.640482dest_path_image001.jpg,839383dest_path_image002.jpg,570578dest_path_image003.jpg,563942dest_path_image004.jpg,318271dest_path_image005.jpg,117600dest_path_image006.jpg