• 嘌呤类化合物及其用途

    • 摘要:

      本发明涉及通式I所示的嘌呤类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物或前药,其中取代基X、Rl、R1'、R2、R3、R4、Ar具有在说明书中给出的含义.本发明还涉及通式I的化合物具有抑制EGFR激酶及其突变体的作用,并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药在制备治疗与EGFR激酶活性相关的疾病的用途,特别是制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途.

    • 专利类型:

      发明专利

    • 申请/专利号:

      CN201810076287.4

    • 申请日期:

      2018.01.26

    • 公开/公告号:

      CN110078732A

    • 公开/公告日:

      2019-08-02

    • 发明人:

      宫平 刘亚婧 赵燕芳 翟鑫 胡金星

    • 申请人:

      沈阳药科大学

    • 主分类号:

      C07D473/32(2006.01),C,C07,C07D,C07D473

    • 分类号:

      C07D473/32(2006.01),A61K31/52(2006.01),A61K31/522(2006.01),A61K31/5377(2006.01),A61P35/00(2006.01),C,A,C07,A61,C07D,A61K,A61P,C07D473,A61K31,A61P35,C07D473/32,A61K31/52,A61K31/522,A61K31/5377,A61P35/00

    • 主权项:

      1.通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药 其中 X选自C(R1R1')、NH、O、S、S(O)或S(O)2; m选自0-5的整数; R1、R1'、R2、R3、R4分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、二(C1-C6)烷基氨基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基酰氨基; 或R2、R3与所连接原子一起形成3-14元杂环基,所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子; A选自如下结构: R5为H、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基; R6为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基; Ar为苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、萘基,并且Ar任选被1-3个相同或不同的R7取代; R7为H、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C2)烷基取代的氨基、甲磺酰基或被R8取代的苄基; R8为H、卤素、羟基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基. 2.权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物或前药: 其中, X选自C(R1R1')、NH、O、S; m选自0-4的整数; R1、R1'、R2、R3、R4,分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基酰氨基; 或R2、R3与所连接原子一起形成3-8元杂环基,所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子; Ar为苯基、吡唑基、吡嗪基,并且任选被1-3个相同或不同的R7取代; R7为H、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基、或被R8取代的苄基; R8为H、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基. 3.如权利要求1或2所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药: 其中, X选自NH或O; m选自2或3; R1、R1'、R2、R3、R4分别独立地选自氢原子、卤素原子、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基; 或R2、R3一起形成5-6元杂环基,,所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子; A选自如下结构: R5为H、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基; R6为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基; Ar为苯基、吡唑基,并且任选被1-3个相同或不同的R7取代; R7为H、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基. 4.如权利要求1-3的任何一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药,其中, 其中, X选自NH; m选自2或3; R1、R1'、R2、R3、R4分别独立地选自氢原子、卤素原子、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基; 或R2、R3一起形成5-6元杂环基,,所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子; A选自如下结构: R5为H、甲基、异丙基、环戊基; R6为H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基; Ar为苯基、吡唑基,并且任选被1-3个相同或不同的R7取代; R7为H、卤素、三氟甲基、甲氧基、甲基. 5.如下的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药,选自: N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((9-苯基-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((9-(4-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((9-(对-甲苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(4-异丙基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(4-乙基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(4-氟苯基)-9H- 嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺 N-(5-((9-(4-氯苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺 N-(5-((9-(4-溴苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(4-碘苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(2-氟苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺 N-(5-((9-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺 N-(5-((9-(2-溴苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺 N-(5-((9-(2,4-二氯苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺 N-(5-((9-(3-溴-4-氟苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺 N-(5-((9-(3-氯-4-氟苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺 N-(5-((9-环戊基-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺 N-(5-((9-(4-异丙基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺 N-(5-((9-(4-碘苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺 N-(5-((9-(4-异丙基苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺 N-(5-((9-(4-碘苯基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(4-氟苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺 N-(5-((9-(4-氯苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺 N-(5-((9-(4-溴苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-(4-碘苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺 N-(5-((9-(4-溴-3-氟苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((9-(4-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺 N-(5-((9-环戊基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((8-氧代-9-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺 N-(5-((9-(4-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基基)苯基)丙烯酰胺 N-(5-((9-(4-碘苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基基)苯基)丙烯酰胺 N-(5-((9-(4-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺 N-(5-((9-(4-碘苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((9-甲基-8-(苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((9-异丙基-8-(苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺 N-(5-((9-环戊基-8-(苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺. 6.药用组合物,包含权利要求1-5中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂. 7.一种药用组合物,包含权利要求1-5中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药或权利要求6所述的组合物以及药学上可接受的赋形剂. 8.权利要求1-5任何一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药或权利要求6或7所述的药用组合物在制备抑制EGFR突变体药物中的应用. 9.根据权利要求8所述的应用,其中EGFR突变体为T790M、L858R,de1 E746-750中的一种或几种. 10.权利要求1-5任何一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药或权6或7所述的药用组合物在制备治疗癌症药物中的应用,所述的癌症优选为非小细胞肺癌.