7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐,及其制备方法和用途

• 摘要：

  本发明涉7‑位取代吡咯[2,1‑f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐,及其制备方法和用途.该类化合物显示较好的PI3K抑制活性,能有效地抑制PI3K激酶活性,并且由于7‑位基团的引入,生物利用度等药代动力学性质有较大提高和改善;此外,本发明中的化合物表现出了对PI3Kδ不可预期的高选择性和强抑制活性,因此这些化合物能用来治疗与PI3K通道相关的疾病,尤其是用来抗癌或者治疗肿瘤、白血病及自身免疫性疾病.经过进一步的优化和筛选后,有望研发成为新型的抗肿瘤药物.

• 专利类型：

  发明专利

• 申请/专利号：

  CN201880042091.1

• 申请日期：

  2018.06.22

• 公开/公告号：

  CN110869371A

• 公开/公告日：

  2020-03-06

• 发明人：

  杨春皓 陈奕 蒙凌华 向皞月 李京 张希 王祥 谭村 贺茜 丁健

• 申请人：

  中国科学院上海药物研究所

• 主分类号：

  C07D487/04(2006.01),C,C07,C07D,C07D487

• 分类号：

  C07D487/04(2006.01),C07D519/00(2006.01),A61K31/5377(2006.01),A61K31/5386(2006.01),A61P35/00(2006.01),C,A,C07,A61,C07D,A61K,A61P,C07D487,C07D519,A61K31,A61P35,C07D487/04,C07D519/00,A61K31/5377,A61K31/5386,A61P35/00

• 主权项：

  一种通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐: 其中, R 1为卤素,或未取代或被至少一个取代基取代的C 1-6烷基或C 3-8环烷基,所述取代基为卤素; R 2为-C(OH)R 5R 6、-COC 1-6烷基、-CN、未取代或被至少一个取代基取代的如下基团:C 1-6烷基、-CH 2NH-C 1-6烷基、-CH 2N(C 1-6烷基)(C 1-6烷基)、-CH 2-(含1-2杂原子及3-6碳原子的饱和杂环基)、-CH 2-(含1-2杂原子及3-6碳原子的饱和杂环基)-(含1-2杂原子及3-6碳原子的饱和杂环基)、-CH 2-(含1-2杂原子及4-12碳原子的饱和螺环基)、-CH 2-(含1-2杂原子及3-12碳原子的饱和桥环基)-(含1-2杂原子及3-6碳原子的饱和杂环基),或-CH 2-(含1-2杂原子及3-12碳原子的饱和桥环基),所述取代基为卤素、-N(C 1-4烷基)(C 1-4烷基)、-O-C 1-4烷基、-CN、-COOH、-CHO、-NHS(O) 2-C 1-4烷基、-N(C 1-4烷基)C(C 1-4烷基)(C 1-4烷基)-CONH 2、＝O、-OH、-S(O) 2N(C 1-4烷基)(C 1-4烷基)、-S-C 1-4烷基、-S(O) 2-C 1-4烷基、-CO-C 3-6环烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、C 3-6环烷基、-C 1-4烷基-N(C 1-4烷基)(C 1-4烷基)、未取代或被至少一个甲基取代的C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、未取代或被至少一个甲基取代的-CONH 2、未取代或被至少一个甲基取代的C 1-4烷基-CONH 2、未取代或被至少一个甲基取代的-COO-C 1-4烷基、未取代或被至少一个甲基取代的-NH 2、未取代或被至少一个甲基取代的-NHCO-C 1-4烷基、未取代或被至少一个取代基A取代的-CO-C 1-4烷基,所述取代基A为羟基或甲基,或者未取代或被至少一个取代基B取代的C 1-4烷基,所述取代基B为-NH 2、-OCH 3、-CONH 2、-OH或-CF 3; 所述R 2中,所述杂原子选自N、O和S中的至少一种, 所述R 5和R 6各自独立地为氢或C 1-6烷基; R 3为 其中R 7,R 8,R 9,R 10各自独立地为氢或未取代或被至少一个取代基取代的C 1-6烷基,所述取代基为卤素或羟基; R 4为-NH 2、-NHCONHR 11或-NHCO 2R 12,其中R 11和R 12各自独立地为未取代或被至少一个取代基取代的C 1-6烷基、C 3-8环烷基或苯基,所述取代基选自卤素和-C(O)OR 13中的至少一种,其中R 13为未取代或被至少一个取代基取代的C 1-6烷基,所述R 13中的所述取代基为卤素. 根据权利要求1所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐,其特征在于,所述R 1为卤素,或未取代或被至少一个取代基取代的C 1-4烷基或C 3-6环烷基. 根据权利要求2所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐,其特征在于,所述R 1为-Cl、-F、甲烷基、三氟甲烷基或二氟甲烷基. 根据权利要求1所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐,其特征在于,所述R 2为-C(OH)R 5R 6、-COC 1-4烷基、-CN、未取代或被至少一个取代基取代的如下基团:C 1-4烷基、-CH 2NH-C 1-4烷基、-CH 2N(C 1-4烷基)(C 1-4烷基)、-X-(含1-2杂原子的饱和四至六元杂环基)、-X-(含1-2杂原子的饱和四至六元杂环基)-(含1-2杂原子的饱和四至六元杂环基)、-X-(含1-2杂原子及4-8碳原子的饱和二环螺环基)、-X-(含1-2杂原子及3-8碳原子的饱和二环桥环基)-(含1-2杂原子的饱和四至六元杂环基),或-X-(含1-2杂原子及3-8碳原子的饱和二环桥环基),其中X为CH 2,所述杂环基、螺环基和桥环基 以N原子与X相连,所述R 5和R 6各自独立地为氢或C 1-4烷基. 根据权利要求4所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐,其特征在于,所述R 2中的所述取代基为-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2NH 2、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、-CH 2OH、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OH、-C(CH 3) 2OH、-C(CH 3)(CF 3)OH、-C(CF 3) 2OH、-C(CH 3) 2OCH 3、-C(CH 3) 2NH 2、-CH 2C(CH 3) 2OH、-CH(OH)CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 2CH 2OH、-C(CH 3) 2CH 2OCH 3、-CN、-CF 3、-CO 2H、-CHO、-COCH 3、-CO 2CH 3、-CO 2C(CH 3) 3、-COCH 2OH、-COC(OH)(CH 3) 2、-COCH(OH)CH 3、-CONH 2、-CONHCH 3、-CON(CH 3) 2、-CH 2CONH 2、-CH 2CON(CH 3) 2、-C(CH 3) 2CONH 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCOCH 3、-N(CH 3)COCH 3、-NHS(O) 2CH 3、-N(CH 3)C(CH 3) 2CONH 2、＝O、-OH、-OCH 3、-S(O) 2N(CH 3) 2、-SCH 3、-S(O) 2CH 3、-C(O)-环丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基或吗啉基取代. 根据权利要求1所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐,其特征在于,所述R 2为 Rx和Ry分别为-N(CH 3) 2、-S(O) 2CH 3或未取代或被至少一个取代基取代的C 1-4烷基,所述取代基为卤素、羟基、-CONH 2、-CF 3、氨基或-OCH 3. 根据权利要求1所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐,其特征在于,所述R 2为 根据权利要求1所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐,其特征在于,所述R 3为 其中R 7,R 8,R 9,R 10各自独立地为氢或C 1-4烷基. 根据权利要求8所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐,其特征在于,所述R 3为吗啉基或(S)-3-甲基吗啉基. 根据权利要求1所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐,其特征在于,所述R 4为-NH 2、-NHCONHR 11或-NHCO 2R 12,其中R 11和R 12各自独立地为未取代或被至少一个取代基取代的C 1-4烷基、C 3-6环烷基或苯基,所述取代基选自氟、氯、溴和-C(O)OR 13中的至少一种,其中R 13为C 1-4烷基. 根据权利要求10所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐,其特征在于,所述R 11和R 12各自独立地为甲基、乙基、异丙基、环丙基、苯基、-Ph-CO 2Et-p或4-氟苯基. 根据权利要求1所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐,其特征在于,具有如下述通式中的一种表示的结构: 一种权利要求1至12中任意一项所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐在制备PI3K活性抑制剂中的用途. 根据权利要求13所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐在制备PI3K活性抑制剂中的用途,其特征在于,所述PI3K活性抑制剂对PI3Kδ具有选择性抑制作用. 根据权利要求13所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐在制备PI3K活性抑制剂中的用途,其特征在于,所述PI3K活性抑制剂用在治疗与PI3K通道相关的疾病的药物中. 根据权利要求15所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐在制备PI3K活性抑制剂中的用途,其特征在于,所述与PI3K通道相关的疾病为肿瘤、白血病及自身免疫性疾病中的至少一种. 一种用于治疗与PI3K通道相关的疾病的药物组合物,其特征在于,该组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至12中任意一项所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐.