IDO抑制剂及其制备方法和应用

• 摘要：

  本发明涉及一种IDO抑制剂及其制备方法和应用,属于属于药物化学技术领域.该类具有通式I结构特征的IDO抑制剂或其药学上可接受的盐或立体异构体,可以有效抑制IDO1的活性.其半数抑制浓度接近阳性对照物INCB024360,具有很强的酶抑制活性和细胞活性,有较好的应用前景.

• 专利类型：

  发明专利

• 申请/专利号：

  CN201811124862.X

• 申请日期：

  2018.09.26

• 公开/公告号：

  CN110950749A

• 公开/公告日：

  2020-04-03

• 发明人：

  张健存 丁宇洋 姜皞 段安娜 姚国强

• 申请人：

  中国科学院广州生物医药与健康研究院

• 主分类号：

  C07C50/28(2006.01),C,C07,C07C,C07C50

• 分类号：

  C07C50/28(2006.01),C07C225/28(2006.01),C07D295/116(2006.01),C07C255/58(2006.01),C07C225/30(2006.01),C07D333/54(2006.01),C07C275/40(2006.01),C07C335/20(2006.01),A61P35/00(2006.01),C,A,C07,A61,C07C,C07D,A61P,C07C50,C07C225,C07D295,C07C255,C07D333,C07C275,C07C335,A61P35,C07C50/28,C07C225/28,C07D295/116,C07C255/58,C07C225/30,C07D333/54,C07C275/40,C07C335/20,A61P35/00

• 主权项：

  1.具有式I结构特征的IDO抑制剂或其药学上可接受的盐或立体异构体: 式中: X选自:R6取代C1-C3烷基,S,O,NR6,或没有; Z独立地任选自:C1-C3烷基,R6取代C1-C3烷基,O,NR6,S,或没有; 选自:芳基或苄基或5-7元单环杂芳基,C3-C6环烷基,含N、O、S任意杂原子的三元到六元杂环,或没有; R1,R2独立地任选自:H,R6取代C1-C3烷基,C3-C6环烷基,R6取代C3-C6环烷基,芳基,R6取代芳基,含N、O、S杂原子的三元到六元杂环,R6取代的含N、O、S杂原子的三元到六元杂环; 或者,ZR1和ZR2可以成环形成:R6取代或非取代的C3-C6环烷基,R6取代的芳基,R6取代的含N、O、S任意杂原子的三元到六元杂环或杂芳环; R3选自:H,C1-C3烷基,R6取代C3-C6环烷基,R6取代C1-C3烷氧基,R6取代芳基,R6取代的含N、O、S任意杂原子的三元到六元杂环; R4独立地任选自:R6取代的C1-C3烷基,卤素,R6的取代C1-C3烷氧基,NHR6,OH,CN,NO2,CF3,CHF2,CH2F,或没有 R5选自:R6取代的C1-C3烷基,C2-C6不饱和烷基,R6任选取代的苯基或苄基,R6任选取代的C3-C6环烷基,含N、O、S任意杂原子的三元到六元杂环,被R6任选取代的5-7单元芳杂环,被R6任选取代的萘,或没有; R6独立地任选自:H,卤素,硝基,醛基,羧基,苯基,C1-C3烷基,C1-C3-烷氧基,OH,CN,NO2,CF3,CHF2,CH2F,COR7,COOR7,CONR7R8,SR7,SO2R7,OR7,NHR7,NR7R8,SO2NR7R8,NCONR7R8,NCOOR7,OCONR7R8,CSNR7R8,NCSNR7R8,或没有; R7、R8独立地任选自:H,C1-C3烷基,C3-C6环烷基,C2-C6不饱和烷基,含N、O、S任意杂原子的三元到六元杂环,芳基; 其中,所述的"取代"指具有一个或多个取代基,且上可任选一个或多个R4取代. 2.根据权利要求1所述的IDO抑制剂,其特征在于, 所述X选自:NH,NMe,O,S,C1-C3烷基,OH取代C1-C3烷基,或没有; 所述Z选自:N R6,O,S,或没有 所述选自:苯基,5-6元单环杂芳基,或没有; 所述5-6元单环杂芳基选自如下基团之一: R1,R2,R3独立地任选自:H,R6取代的C1-C3烷基; 或者,ZR1和ZR2可以成环形成:C3-C6环烷基,R6取代芳基,含N、O、S任意杂原子的5元杂环; 所述R4独立地任选自:C1-C3烷基,C1-C3烷氧基,NH2,OH,CN,NO2,CF3,CHF2,CH2F,或没有. 所述R5选自:C1-C3烷基,R6取代苯基或苄基,R6取代芳基,或没有; 所述R6选自:H,卤素,硝基,醛基,羧基,苯基,C1-C3烷基,C1-C3烷氧基,OH,CN,NO2,CF3,CHF2,CH2F,NH2或没有. 3.根据权利要求1所述的IDO抑制剂,其特征在于,所述X选自:R6取代C1-C3烷基,NR6,或没有; Z独立地任选自:O,NR6,或没有; 选自:芳基或苄基或5-7元单环杂芳基,C3-C6环烷基,含N、O、S任意杂原子的三元到六元杂环,或没有; R1,R2独立地任选自:R6取代C1-C3烷基,R6取代C3-C6环烷基, 或者,ZR1和ZR2可以成环形成:R6取代或非取代的C3-C6环烷基,R6取代的芳基,R6取代的含N、O、S任意杂原子的三元到六元杂芳环; R3选自:H,C1-C3烷基; R4独立地任选自:C1-C3烷基,卤素,C1-C3烷氧基,NHR6,OH,CN,NO2,或没有 R5选自:C1-C3烷基,R6任选取代的苯基或苄基,R6任选取代的C3-C6环烷基,被R6任选取代的萘; R6独立地任选自:H,卤素,C1-C3烷基,C1-C3-烷氧基,OH,CF3,NH2或没有. 4.根据权利要求3所述的IDO抑制剂,其特征在于,所述X选自:NH,R6取代C1-C3烷基; Z独立地任选自:O,NR6,或没有; 选自:芳基或苄基,C3-C6环烷基,或没有; R1,R2独立地任选自:R6取代C1-C3烷基; 或者,ZR1和ZR2可以成环形成:C3-C6环烷基,含N、O、S任意杂原子的5元杂环,R6取代的芳基; R3选自:H,甲基; R4独立地任选自:C1-C3烷基,卤素,C1-C3烷氧基,NH2,OH,CN,NO2, 或没有 R5选自:C1-C3烷基,R6取代苯基或苄基,C3-C6环烷基,被R6任选取代的萘; R6选自:卤素,C1-C3烷氧基,CF3,NH2或没有. 5.根据权利要求4所述的IDO抑制剂,其特征在于,所述X选自:NH; Z独立地任选自:O; 选自:芳基或苄基; R1,R2独立地任选自:C1-C3烷基; 或者,ZR1和ZR2可以成环形成:C3-C6环烷基,含N、O、S任意杂原子的5元杂环; R3选自:H,甲基; R4独立地任选自:C1-C3烷基,卤素,C1-C3烷氧基,NH2,OH,CN,NO2, 或没有 R5选自:C1-C3烷基,R6取代苯基或苄基,C3-C6环烷基; R6选自:卤素,C1-C3烷氧基,或没有. 6.根据权利要求5所述的IDO抑制剂,其特征在于,所述X选自:NH; Z独立地任选自:O; 选自:芳基或苄基; R1,R2独立地任选自:C1-C3烷基; 或者,ZR1和ZR2可以成环形成:C3-C6环烷基,含N、O、S任意杂原子的5元杂环; R3选自:H,甲基; R4独立地任选自:卤素,或没有 R5选自:C1-C3烷基. 7.根据权利要求1所述的IDO抑制剂,其特征在于,选自如下化合物之一: 8.权利要求1-7任一项所述的IDO抑制剂的制备方法,其特征在于,按照以下线路合成: 上述合成路线中:当化合物iii中R6为NO2时,将其用氢气、钯碳还原,得化合物iv,再与异氰酸酯反应,即得化合物v,其中,化合物iii与化合物v均为本发明的化合物. 9.权利要求1-7任一项所述的IDO抑制剂或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于抑制亚型1的吲哚胺2,3-双加氧酶的药物中的应用. 10.根据权利要求9所述的应用,所述抑制亚型1的吲哚胺2,3-双加氧酶的药物为预防和治疗肿瘤的药物.