• 缩氨基脲类化合物及其用途

    • 摘要:

      本发明属于医药技术领域,涉及通式I所示的缩氨基脲类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药.其中,取代基R1、R2、R3、R4、X、Y及Ar具有在说明书中给出的含义.本发明所述的缩氨基脲类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药或含有它们的药物组合物具有调节或抑制吲哚胺2,3‑双加氧酶(IDO)酶活性作用,可以用于制备治疗增殖性疾病(例如癌症)、自身免疫疾病、阿尔茨海默病、抑郁症等多种重大疾病的药物.

    • 专利类型:

      发明专利

    • 申请/专利号:

      CN201811529842.0

    • 申请日期:

      2018.12.14

    • 公开/公告号:

      CN111320557A

    • 公开/公告日:

      2020-06-23

    • 发明人:

      宫平 秦铭泽 胡浩 李明 董昱宏

    • 申请人:

      沈阳药科大学

    • 主分类号:

      C07C281/14(2006.01),C,C07,C07C,C07C281

    • 分类号:

      C07C281/14(2006.01),A61P25/28(2006.01),A61P25/24(2006.01),C07D295/155(2006.01),A61K31/196(2006.01),A61K31/277(2006.01),A61K31/5375(2006.01),A61P35/00(2006.01),A61P35/02(2006.01),A61P31/12(2006.01),A61P37/02(2006.01),C,A,C07,A61,C07C,A61P,C07D,A61K,A61,C07C281,A61P25,C07D295,A61K31,A61P35,A61P31,C07C281/14,A61P25/28,A61P25/24,C07D295/155,A61K31/196,A61K31/277,A61K31/5375,A61P35/00,A61P35/02,A61P31/12

    • 主权项:

      1.通式I的缩氨基脲类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药, 其中, X为C、N; Y为 R1选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基; R2选自CN、COOH、COOR5、CONHR6; R3、R4可以相同或不同,分别独立地选自为氢、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基; R5为(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、任意1-3个R10取代的(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基、或5-10元杂芳基(C1-C4)烷基; R6可为氢,羟基,任选取代的(C1-C6)烷氧基,(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、任意1-3个R10取代的(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-C4)烷基; R7、R8分别独立地选自为氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基或者(C1-C10)烷氧基,任选1-3个R10取代的(C6-C10)芳基、任选1-3个R10取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基、任选1-3个R10取代的5-8元杂芳基或C3-C8环烷基;或R7、R8与它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基,所述杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外,可以含有0-4个选自N、O和S的杂原子,任选包括0~2个碳碳双键或叁键,所述杂环基可以被1~3个相同或不同的R10任选取代; R9可为氢,(C1-C10)烷基,(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基或者(C1-C10)烷氧基,任选1-3个R10取代的芳基(C1-C10)烷基或任选1-3个R10取代的(C6-C10)芳基;任选1-3个R10取代的5至8元杂芳基或任选1-3个R10取代的C3-C8环烷基; Ar为任意1-3个R10取代的(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基; R10为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基. 2.权利要求1的通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药, 其中, X为C;Y为 R7、R8分别独立地选自为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或者(C1-C6)烷氧基,任选1-3个R10取代的(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基,任选1-3个R10取代的5-8元杂芳基或C3-C8环烷基;或R7、R8与它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基,所述杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外,可以含有0-4个选自N、O和S的杂原子,Y优选为二正丁胺基、二异丁胺基或吗啉基. 3.权利要求1或2的通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药,其中, Ar为任意1-3个R10取代的(C6-C10)芳基或5-6元杂芳基;优选为1-3个R10取代的苯基. 4.权利要求1-3任何一项的通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药,其中, R1为氢、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C4)烷基. 5.权利要求1-4任何一项的通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药, 其中, R3、R4为氢、三氟甲基、(C1-C4)烷基. 6.下列通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药: (E)-3-(3-(2-((E)-苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)-4-(二正丁胺基)苯基)丁-2-烯酸 (E)-3-(3-(2-((E)-4-甲氧基苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)-4-(二正丁胺基)苯基)丁-2-烯酸 (E)-3-(3-(2-((E)-4-氰基苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)-4-(二正丁胺基)苯基)丁-2-烯酸 (E)-3-(3-(2-((E)-2,4-二氟苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)-4-(二正丁胺基)苯基)丁-2-烯酸 (E)-3-(4-(二正丁胺基)-3-(2-((E)-4-甲基苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)苯基)丁-2-烯酸 (E)-3-(3-(2-((E)-4-氯苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)-4-(二正丁胺基)苯基)丁-2-烯酸 (E)-3-(4-(二正丁胺基)-3-(2-((E)-4-(三氟甲基)苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)苯基)丁-2-烯酸 (E)-3-(4-(二正丁胺基)-3-(2-((E)-2-(三氟甲基)苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)苯基)丁-2-烯酸 (E)-3-(3-(2-((E)-3.5-二(三氟甲基)苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)-4-(二正丁胺基)苯基)丁-2-烯酸 (E)-3-(3-(2-((E)-苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)-4-(二异丁胺基)苯基)丁-2-烯酸 (E)-3-(4-(二异丁胺基)-3-(2-((E)-4-甲基苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)苯基)丁-2-烯酸 (E)-3-(4-(二异丁胺基)-3-(2-((E)-2-氟苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)苯基)丁-2-烯酸 (E)-3-(3-(2-((E)-4-氯苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)-4-(二异丁胺基)苯基)丁-2-烯酸 (E)-3-(4-(二异丁胺基)-3-(2-((E)-4-氟苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)苯基)丁-2-烯酸 (E)-3-(3-(2-((E)-2,4-二氟苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)-4-(二异丁胺基)苯基)丁-2-烯酸 (E)-3-(3-(2-((E)-4氟苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)-4吗啉基苯基)丁-2-烯酸. 7.一种药用组合物,包含权利要求1-6中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂. 8.如权利要求1所述的式I的缩氨基脲类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药的制备方法,其特征在于, 其中,Y、R1、Ar如权利要求1所述. 9.权利要求1-6中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗和/或预防IDO异常高表达所引起疾病的药物中的应用. 10.权利要求1-6中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症药物中的应用.