独家原创|抗菌药物PK/PD理论及其临床应用研究进展

来源：药学进展

专家介绍：邵蓉

博士、教授、博士生导师，中国药科大学国家药物政策与医药产业经济研究中心执行副主任。工业信息化部安全生产专家组成员，国家中药品种保护评审委员会审评专家，国家药品监督管理局仿制药质量和疗效一致性评价专家委员会专家，中国药学会和中国药品监督管理研究会等多家学（协）会理事、常务理事、专委会主委和副主委。主持国家社科基金项目重大和面上项目、国家各部委重点研究和企业委托项目百余项。《亚洲社会药学》副主编、《中国药房》《中国新药杂志》《中国卫生政策研究》等十余个杂志编委。

正文

抗菌药物PK/PD理论及其临床应用研究进展

[摘要]由于抗菌药物的不合理使用，造成细菌耐药率逐年升高。抗菌药物的药物代谢动力学/药物效应动力学（PK/PD）研究可充分考虑病原体、宿主和药物三者的相互关系，反映抗菌药物杀菌效应及不良反应与血药浓度变化之间的关系，对抗菌药物的开发及使用等具有重要价值。从PK/PD模型、相关理论及其在临床应用等方面进行综述，旨在为临床合理使用抗菌药物，减少耐药菌的产生提供参考。

随着抗菌药物的广泛应用，多重耐药菌的感染率逐年增加，导致针对感染性疾病的有效治疗方案逐渐减少，耐药性问题已成为严重的社会问题并威胁着人类的健康。面对严峻的耐药形势，优化抗菌药物的使用被视为最重要的耐药控制举措之一。早在1950年Eagle等就提出应用药物代谢动力学/药物效应动力学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）理论对抗菌药物给药方案进行研究，认为青霉素的杀菌速度与药物浓度并非呈线性相关，之所以大剂量比低剂量治疗效果好，是由于大剂量时达到有效杀菌/抑菌浓度的时间更长。抗菌药物的PK/PD研究充分考虑病原体、宿主和药物三者的相互关系，将浓度、预期效果和不良反应结合起来，更加符合人体感染的治疗过程，可使抗菌药物在人体内达到最大的杀菌效果和最小的不良反应。本文从PK/PD的基本理论、相关模型和临床应用等方面进行综述，以期为抗菌药物的开发和指导临床合理用药提供参考。

1PK/PD原理及应用参数

1.1   PK/PD参数

PK被定义为“机体如何处理药物”，揭示了药物在体内吸收、分布、代谢和排泄（ADME）的规律，并结合药动学原理，运用数学模型定量描述体内药物变化过程。常用的模型有经典PK模型（包括一室模型和二室模型）、生理PK模型和群体PK模型等。PK常用的参数包括药峰浓度、达峰时间、药时曲线下面积、清除率、表观分布容积（Vd）、生物利用度和半衰期等。这些PK参数反映了抗菌药物到达目标器官的浓度与速度，以及在目标器官中出现时间和保留时间，但不能反映抗菌药物浓度-效应以及时间-效应的关系。因此，为了更科学地指导抗菌药物的临床用药，还需要测定其PD参数。

PD被定义为“药物如何影响机体”，即在药物的作用下，机体器官生理功能及细胞代谢活动的变化规律。与其他药物不同的是抗菌药物的目标是对病原微生物起作用而非机体，所以针对抗菌药物的PD更充分的定义应为“药物如何影响细菌”。通常使用一个S形Emax数学函数描述PD关系，其中最大效应模型（Emax）和半数效应浓度（EC50）是函数中最重要的2个参数。PD常用的参数有最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC），最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration，MBC），抗菌药物后效应（post antibiotic effect，PAE）和时间-杀菌曲线（time-kill curve，TKC）等。

1.2   抗菌药物的PK/PD

抗菌药物的PK/PD研究方法是将药物代谢动力学和药物效应动力学结合起来，分析药物剂量相对应的时间-浓度-效应过程，反映药物-人体-病原菌之间的关系，使所得的结果更加符合药物在人体的作用规律，为抗菌药物的开发、临床药物的选择和剂量的优化提供重要信息。依据PK/PD特点将抗菌药物分为浓度依赖性、时间依赖性、时间依赖但有较长抗生素后效应（PAE）或长半衰期3类。常用指标有：1）%fT>MIC[游离（f）的药物浓度高于最低抑菌浓度的时间占给药间期的百分比]；2）fCmax/MIC（游离药物的血药峰浓度与最低抑菌浓度的比值）；3）fAUC0-24/MIC（游离药物的药时曲线下面积与最低抑菌浓度的比值）。

2抗菌药物PK/PD体内外实验系统

2.1体外系统

与体内实验相比，体外实验操作简便，实验设计灵活，又兼具成本效益，可减少实验动物的使用，缩小临床试验的规模，通常用于抗菌药物体外PK/PD指数和靶值的制定及给药方案的筛选。在体外研究中，一般将菌株的起始接种物暴露于抗菌药物，随时间的推移进行活菌计数，通过细菌数的改变来评估抗菌药物药效。通常体外实验允许研究设计覆盖完整的有效浓度范围，有利于PK/PD关系的详细表征。通过建模可以将不同类型的实验信息进行整合，结合体外实验数据可对细菌菌落计数变化进行定量数学描述。在过去的几十年中，已经开发了各种实验性体外系统来补充抗菌药物PK/PD特性的体内研究。本文关注与PK/PD数学建模相结合的最常用的实验性体外系统，当谈到不同的实验性体外系统时，没有统一的分类或术语。Gloede等根据药物浓度是否恒定，以及系统是否有细菌菌落计数变化，对不同的体外系统进行了分类。据此，本文使用“静态”和“动态”系统术语进行分类，其取决于培养容器中是否存在物质交换。

2.1.1静态系统

静态系统是代表抗菌药物PK/PD特征的最简单的实验体外装置，其较为简单，可进行大量的实验，并涵盖完整的浓度-效应曲线。该系统由一个单一的培养容器组成，通常是一个管或一个烧瓶，包含生长培养基、细菌和抗菌药物；使用的总体积通常在10~125mL之间，工作体积为4~50mL；培养容器在35℃或37℃下孵育，并且可以使用摇床水浴以确保均匀的混合和温度。该系统允许在孵育期间重复抽取样本。这些实验中的孵育时间一般相当短，通常不超过24h，当然有时也有进行更长时间的实验，并且存在24h后用含有新鲜药物的培养基代替原有含药培养基的研究。

2.1.2动态系统

在动态系统中，药物浓度随时间发生变化，其可以在体外模拟人体PK，通常比静态系统消耗更多的时间和人力。以中空纤维感染模型为例，它由多个透析毛细管一起收集为一个透析单元，中空纤维集束与中央室以细管相联。中央室中含药物浓度峰值的培养基并被泵入中空纤维柱，然后又回到中央室。当培养基通过中空纤维时，纤维壁上的孔径可让抗菌药物与营养物质从纤维内腔自由扩散到纤维外的柱内空间（周边室），但无法让细菌通过。在不稀释细菌的情况下，药物浓度呈动态改变，中央室和外周室之间的药物浓度可快速达到平衡，外周室中的动力学类似于中央室的动力学。

2.2体内系统

细菌感染性疾病的治疗是抗菌药物、细菌以及机体组成的一个完整系统，体外实验仅反映药物对于细菌的杀灭作用，无法反映机体免疫系统对细菌的清除情况。动物体内感染模型相对于体外模型更能反映抗菌药物在体内发挥作用的动态过程，是确定给药剂量、给药频率、药敏转折点的重要依据，同时对临床耐药性的研究具有重要意义。由于种属差异，抗菌药物在动物体内的半衰期、血浆蛋白结合率及代谢能力与人体差别可能会比较大，在实验动物模型中测量的药物功效不一定能很好地推断人体的情况。因此，在进行动物感染模型设计来表征抗菌药物的PK/PD关系时，需要考虑几个方面，包括动物和人之间PK特征的差异、疗效终点（PD终点）的选择以及宿主的免疫系统是否功能完全或被破坏。

2.2.1动物药物代谢动力学

药物在动物（特别是小鼠、大鼠或兔子等小动物）和人体中观察到的PK特征通常存在明显的差异，在较小的动物中具有较短的半衰期。PK曲线也可能受到感染以及免疫系统状态的影响。因此，应该使用与用于功效评估（相同药物暴露、实验感染模型、免疫状态等）相同的实验条件来研究PK曲线。血清药物浓度通常用来表示实际感染部位的药物浓度，对于一些特殊的实验动物可采用感染部位组织液中药物浓度来代替，如脑膜炎感染模型中是通过测定脑脊液中药物浓度。然而，对于小鼠大腿感染模型中，大腿组织匀浆中的药物浓度通常不是目标部位药物浓度的良好体现，因为药物通常不是均匀地分布在组织的不同区室（间质液、细胞内液、不同类型的细胞等）。

2.2.2模拟人体药物代谢动力学

在动物感染实验模型设计时现已设计出许多方案以更接近模拟人体PK特性。最常用的一种方案是通过施用肾毒性剂如硝酸铀酰诱导肾功能障碍，从而减缓动物肾脏药物的消除。此外，可以采用小剂量频繁给药或通过连续输注来代替快速消除的药物，通过调整剂量和给药间隔或输注速度，可以大致模拟人体浓度-时间曲线，或者可以使动物达到与人相同的PK/PD靶值（如fAUC0-24/MIC或%fT>MIC），但这可能忽略了药时曲线差异所造成的影响。

2.2.3药物效应动力学终点

在早期的研究中，动物存活是评估抗菌功效的常用PD终点，现最常用PD终点是感染组织或液体中细菌负荷的量化。为了量化细菌负荷，通常将动物处死，并将感染的组织取出并在盐水中匀浆，将等分试样连续稀释并铺在琼脂平板上进行菌落形成单位（colony forming unit，CFU）测定。

2.2.4免疫反应

在实验性感染模型中常用诱导中性粒细胞减少的动物模型，可以用于研究抗菌药物的内在活性而避免动物免疫系统干扰。诱导中性粒细胞减少症的常用方法是将总剂量为250mg·kg-1的环磷酰胺分2次腹膜内注射。通常在接种前4d首次给药（150mg·kg-1），在接种前1d再次给药（100mg·kg-1），此方案已被证明在细菌接种时即可出现严重的中性粒细胞减少。通过设计不同的环磷酰胺给药方案，创建不同程度的免疫抑制动物模型。

3抗菌药物PK/PD研究在重症感染方面的应用

抗菌药物PK/PD研究的最终目的是应用于临床，找到抗菌药物的最佳使用剂量，优化临床给药方案。PK可以显示患者之间的显著变异性，对于某些特殊人群，如儿童、老年人、肝肾功能不全者、危重症者特别是处在严重感染情况下的患者，PK的变异性与病原体之间的药物敏感性差异、感染部位和免疫状态均可能导致不同患者之间在PK/PD的巨大差异。因此，针对重症感染患者，按照常规给药方案治疗，达到PK/PD目标靶值的达标概率（PTA）往往较低，即给药方案达不到期望效果。重症患者在治疗过程中，面临的最大挑战就是院内感染。由于患者自身的抵抗力低下，易感性增加，身体易发生重要的生理变化，外加抗菌药物的广泛使用使重症患者的耐药性快速增长，并且每个重症患者的药代动力学具有不可预测性，Vd及清除率差异较大，导致患者之间个体差异也很大，因此，重症患者在使用抗菌药物治疗时需要特殊关注，注意个体化给药策略。常见给药策略有：1）当所给药物亲脂性好、Vd较大或患者障碍器官不影响该药物代谢时可以不调整药物剂量。2）当重症患者出现感染及感染性休克，出现低蛋白血症时，白蛋白合成会减少和重新分布，进而影响高蛋白结合率药物的分布代谢。该病理状态下，蛋白结合率较高的亲水性药物（如厄他培南、替考拉宁等）受到影响较大，可以采取增加负荷剂量或依据药物特性采取增加给药频次/剂量的方法调整给药模式。3）使用延长式间断性肾脏替代疗法（PIRRT）时，严重肾急性损伤患者对相对分子质量低、亲水性抗菌药物的反应较大，如万古霉素相关研究中显示，机体对其代谢、排泄存在较大差异，因此经验性给药往往不够，可初始给予负荷剂量并开展治疗药物监测（TDM）。4）与中青年危重患者相比，老年危重患者常合并基础疾病，且血浆蛋白、肝肾功能以及病情严重程度等均存在较大差异，抗感染治疗药物剂量需适当调整，有条件时应行TDM，实现精准化抗感染治疗。

综上所述，重症患者的情况各有不同，仅依靠经验与以往相关研究改变药物剂量未必可以获得更有效安全的给药策略。因此，临床应对患者进行TDM获得患者实时的血药浓度，然后利用PK/PD技术则可通过小样本的重症感染患者PK特征，构建群体药动学模型，通过蒙特卡罗模拟的方法，筛选出可达临床疗效目标靶值的最佳给药方案，指导临床用药。

4结语

目前PK/PD分析可以很好地优化临床抗菌药物给药方案及剂量，其合理应用可以提高机体治疗成功率，使耐药性呈最小化，有利于对抗目前抗菌药物耐药性的发展。抗菌药物PK/PD模型的建立为临床合理化给药作出了很大贡献，而且很多体外药动学实验和动物体内感染模型以及药效学数据处理方法的不断完善已经在抗菌药物新药开发上展现了很大的价值。然而，由于目前在临床上可以实现的抗菌药物浓度监测仍是小部分，而且缺乏基于临床数据预测的PK/PD模型等原因，抗菌药物PK/PD研究在临床方面的应用还有很多的探索空间。