【临床研究】磁共振扩散加权成像检查对前列腺癌新辅助内分泌治疗疗效的预测价值

来源：中华泌尿外科杂志公众订阅号

点击上方“蓝色文字”关注我们

作者：米悦1 吴静云2 沈棋1 虞巍1

引用本刊

米悦，吴静云，沈棋，等.磁共振扩散加权成像检查对前列腺癌新辅助内分泌治疗疗效的预测价值[J].中华泌尿外科杂志，2020，41（2）：120-125.DOI：10.3760/cma.j.issn.1000-6702.2020.02.008.

单位

1北京大学第一医院泌尿外科 北京大学泌尿外科研究所 国家泌尿男性生殖系肿瘤研究中心

2北京大学第一医院医学影像科

摘要

目的

探讨磁共振扩散加权成像（DWI）检查对前列腺癌新辅助内分泌治疗疗效程度的预测价值。

方法

回顾性分析2016年1月至2019年9月北京大学第一医院收治的33例前列腺癌患者的病例资料。年龄平均67.7（49～81）岁。内分泌治疗前PSA平均36.8（7.5～126.5）ng/ml。33例均行前列腺MRI检查，其中30例于穿刺前平均18（2～33） d进行检查，3例于穿刺后平均35（20～44） d进行检查。扫描序列包括轴位和矢状位T1WI正反相位、冠状位T2WI压脂、轴位T1WI、轴位T2WI、轴位DWI及动态对比增强（DCE）序列。新辅助内分泌治疗前前列腺体积平均57.41（17.84～270.74） cm3。由2名影像科医生根据前列腺影像报告和数据系统（PI-RADS）标准阅片，将PI-RADS 4～5分定义为前列腺癌灶。测量表观扩散系数（ADC）值。内分泌治疗前，患者正常外周带、移行带ADC值分别为（1.638±0.328）×10-3mm2/s、（1.335±0.249）×10-3mm2/s，癌灶ADC值为（0.828±0.291）×10-3mm2/s。所有患者均行经直肠超声引导下系统穿刺，病理诊断均为前列腺癌。Gleason评分：3+3分5例，3+4分4例，4+3分6例，3+5分1例，4+4分6例，4+5分8例，5+4分2例，5+5分1例。根据国际泌尿病理协会（ISUP）分级分组标准：1级（Gleason评分≤3+3=6分）5例，2级（Gleason评分 3+4=7分）4例，3级（Gleason评分4+3=7分）6例，4级（Gleason评分4+4=8分、3+5=8分、5+3=8分）7例，5级（Gleason评分5+4=9分、4+5=9分、5+5=10分）11例。ISUP 1～3级为中低危组（15例），ISUP 4～5级为高危组（18例）。穿刺活检后行新辅助内分泌治疗，22例应用戈舍瑞林联合比卡鲁胺，9例应用曲普瑞林联合比卡鲁胺，2例应用亮丙瑞林联合比卡鲁胺。内分泌治疗时间平均7.2（5～13）个月。所有患者内分泌治疗后行根治性前列腺切除术。记录患者新辅助内分泌治疗后的ADC变化值和ADC变化率。比较ISUP中低危组和高危组的ADC变化值和ADC变化率，以及不同治疗反应程度患者的ADC变化值和ADC变化率。绘制受试者工作特征（ROC）曲线，分析ADC变化率预测前列腺癌新辅助内分泌治疗反应程度的价值。

结果

本研究33例，新辅助内分泌治疗后的前列腺体积平均28.50（6.25～113.76）cm3，与治疗前比较差异有统计学意义（Z=-4.458，P＜0.05）；治疗后（根治术前）PSA平均0.721（0～5.23）ng/ml，与治疗前比较差异有统计学意义（Z=-5.012，P＜0.05）。治疗后ADC值分别为正常外周带（1.197±0.265）×10-3mm2/s（P＜0.05），正常移行带（1.206±0.222）×10-3mm2/s（P=0.016），癌灶（1.070±0.325）×10-3mm2/s（P＜0.05），与治疗前比较差异均有统计学意义。癌灶ADC值升高与PSA值下降无明显相关性（相关系数为0.169，P=0.382）。ISUP中低危组和高危组的ADC变化值分别为（0.315±0.173）×10-3mm2/s 和（0.164±0.224）×10-3mm2/s，差异有统计学意义（P=0.047）；ADC值变化率分别为（42.6±27.2）%和（23.8±29.9）%，差异无统计学意义（P=0.083）。本组33例均对内分泌治疗有反应，根治术后病理表现包括：无肿瘤细胞残留；肿瘤细胞萎缩伴空泡变性，细胞核固缩，部分产生黏液变性，部分病例可见泡沫细胞聚集；正常前列腺组织腺体萎缩，基底细胞增生。治疗明显反应组和局灶反应组的ADC变化值分别为（0.278±0.218）×10-3mm2/s和（0.094±0.119）×10-3mm2/s，差异有统计学意义（P=0.010）；ADC变化率分别为（39.0±30.0）%和（11.4±17.0）%，差异有统计学意义（P=0.006）。ADC变化率预测前列腺癌新辅助内分泌治疗反应的ROC曲线下面积为0.795（P=0.02）。ADC变化率取最佳界值19.7%时，预测敏感性和特异性分别为73.9%和85.7%。

结论

前列腺癌患者行新辅助内分泌治疗后MRI检查的ADC值具有显著变化，且变化数值与治疗反应程度相关。DWI可以作为前列腺癌新辅助内分泌治疗效果的评估手段，并能预测治疗反应的程度。

*

*

前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤。对于局部晚期或有转移的前列腺癌患者，治疗方法多以内分泌治疗为基础，多联合放疗、化疗[1]等治疗方法，以使患者获得最长生存期。先系统治疗、后手术治疗的新辅助治疗模式已被证实可延长多种恶性肿瘤患者的总生存时间[2-6]。虽然目前在前列腺癌治疗领域，新辅助治疗还处于探索阶段，但是多项研究结果已证实新辅助内分泌治疗可缩小肿瘤体积[7]、降低肿瘤分期，为局部肿瘤晚期的患者争取到手术根治的机会，并可能降低中低危前列腺癌患者的手术切缘阳性率和中高危患者的复发率[8-9]。

内分泌治疗后临床疗效评估指标包括前列腺特异性抗原（PSA）、多参数MRI检查和PET-CT检查。MRI检查不仅可以评价肿瘤的形态学改变，还可以通过扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）反映肿瘤组织内部的改变。虽然多参数MRI检查被广泛应用于前列腺癌灶的检出、分期和术后随诊，但应用MRI参数评估前列腺癌内分泌治疗疗效的相关研究不多，直接比较MRI参数与癌灶病理学变化的研究少见。本研究回顾性分析2016年1月至2019年9月北京大学第一医院收治的33例前列腺癌患者的病例资料，应用DWI检查观察不同时间点的前列腺癌灶，并以根治手术后病理为对照，探讨DWI检查在预测前列腺癌新辅助内分泌治疗反应程度中的价值。

对象与方法

一、一般资料

本研究33例。年龄平均67.7（49～81）岁。内分泌治疗前PSA平均36.8（7.5～126.5）ng/ml。新辅助内分泌治疗前前列腺体积平均57.41（17.84～270.74）cm3。患者术前TNM分期，T1期3例，T2期13例，T3期17例。33例均行经直肠超声引导下系统穿刺，病理诊断均为前列腺癌。Gleason评分：3+3分5例，3+4分4例，4+3分6例，3+5分1例，4+4分6例，4+5分8例，5+4分2例，5+5分1例。根据国际泌尿病理协会（International Society of Urological Pathology，ISUP）分级分组标准[10]：1级（Gleason评分≤3+3=6分）5例；2级（Gleason评分3+4=7分）4例；3级（Gleason评分4+3=7分）6例；4级（Gleason评分4+4=8分、3+5=8分、5+3=8分）7例；5级（Gleason评分5+4=9分、4+5=9分、5+5=10分）11例。ISUP 1～3级定义为中低危组（15例），4～5级定义为高危组（18例）。除外根治性前列腺切除术前行放疗或化疗的患者，以及MRI检查图像不完整、无法评估的患者。

二、MRI检查和结果评估

33例均行前列腺MRI检查，其中30例于穿刺前平均18（2～33） d检查；3例于穿刺后平均35（20～44） d检查，其中1例可见少量出血，避开出血区域选取感兴趣区测量ADC值，2例未见明显出血。

MRI检查采用3T MR（Discovery 750-W，美国GE公司；Achieva，荷兰Philips 公司），腹部线圈。扫描序列包括轴位及矢状位T1WI正反相位、冠状位T2WI压脂、轴位T1WI、轴位T2WI、轴位DWI及动态对比增强（dynamic contrast enhanced，DCE）序列。

由2名具有7年以上前列腺MRI诊断经验的影像科医生采用影像归档和通信系统工作站评估检查图像，医生仅知晓患者存在前列腺癌，其他临床信息不了解。分别测量前列腺的最大左右径、前后径和上下径，并计算前列腺体积。影像科医生根据前列腺影像报告和数据系统（prostate imaging reporting and data system，PI-RADS）标准，将PI-RADS 4～5分定义为前列腺癌灶。在表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）图像测量前列腺癌灶的ADC值，感兴趣区包括全部癌灶。对于新辅助内分泌治疗后癌灶不明显的病变，参照治疗前图像的相应位置进行测量。在癌灶对侧测量正常的前列腺外周带和移行带ADC值，当癌灶范围大而且不存在正常前列腺组织时则不测量。本组33例中，3例内分泌治疗前MRI检查未见明显癌灶，未测量ADC值；1例癌灶几乎累及全部双侧外周带，未测量正常外周带ADC值。内分泌治疗前ADC值分别为正常外周带（1.638±0.328）×10-3mm2/s，正常移行带（1.335±0.249）×10-3mm2/s，癌灶（0.828±0.291）×10-3mm2/s。

三、治疗方法

综合各项因素，包括缩小前列腺体积、降低切缘阳性率及患者因素，如近期发作心脑血管事件等对患者行术前新辅助内分泌治疗。患者在穿刺活检明确病理诊断后开始新辅助内分泌治疗，间隔时间中位值7 (3～45) d。33例中，22例应用戈舍瑞林联合比卡鲁胺治疗方案（醋酸戈舍瑞林3.6 mg，皮下注射，每28日1次；比卡鲁胺50 mg，口服，每日1次），9例应用曲普瑞林联合比卡鲁胺（醋酸曲普瑞林3.75 mg，肌肉注射，每28日1次；比卡鲁胺50 mg，口服，每日1次），2例应用亮丙瑞林联合比卡鲁胺（醋酸亮丙瑞林3.75 mg，皮下注射，每28日1次；比卡鲁胺50 mg，口服，每日1次）。新辅助内分泌治疗时间平均7.2（5～13）个月。于根治性前列腺切除术前行第2次前列腺MRI检查，距开始新辅助内分泌治疗时间平均7（3～13）个月。

四、观察指标

患者新辅助内分泌治疗后的ADC变化值=治疗后ADC值-治疗前ADC值，ADC变化率=（治疗后ADC值-治疗前ADC值）/治疗前ADC值。比较ISUP中低位组和高危组的ADC变化值和ADC变化率。

由1名病理科医生（具有10年以上前列腺癌病理诊断经验）根据根治性前列腺切除术后病理标本，参考前列腺腺癌内分泌治疗反应评估分组标准[11]，评估新辅助内分泌治疗的疗效，评估标准：0组，无肿瘤；1组，前列腺腺癌伴有治疗反应（所有癌细胞均具有治疗反应）；2组，前列腺腺癌伴有部分治疗反应（具有治疗反应的癌细胞呈灶状分布）；3组，前列腺腺癌不伴有治疗反应。将0组和1组定义为治疗明显反应组，2组定义为治疗局灶反应组，比较两组的ADC变化值和ADC变化率。

五、统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件处理数据，计量资料以Mean±SD表示。新辅助内分泌治疗前后的PSA水平、前列腺体积比较采用Wilcoxon秩和检验，癌灶ADC值、正常外周带ADC值、正常移行带ADC值自身比较采用配对样本t检验。采用Spearman相关性检验分析癌灶ADC值与PSA值的相关性。采用独立样本t检验分析不同ISUP分组和不同治疗反应分组ADC值的差异。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，分析ADC变化率预测前列腺癌新辅助内分泌治疗反应程度的价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

本研究33例，新辅助内分泌治疗后的前列腺体积平均28.50（6.25～113.76） cm3，与治疗前比较差异有统计学意义（Z=-4.458，P＜0.05）。新辅助内分泌治疗后（根治术前）PSA平均0.721（0～5.23）ng/ml，与治疗前比较差异有统计学意义（Z=-5.012，P＜0.05）。

33例中，3例MRI检查图像未见临床显著癌，未测量ADC值。余30例癌灶内分泌治疗前DWI图像呈明显高信号，ADC图呈低信号，治疗后癌灶的DWI高信号较前下降（图1）。新辅助内分泌治疗后ADC值分别为正常外周带（1.197±0.265）×10-3mm2/s（P＜0.05），正常移行带（1.206±0.222）×10-3mm2/s（P=0.016），癌灶（1.070±0.325）×10-3mm2/s（P＜0.05），与治疗前比较差异均有统计学意义。癌灶ADC值升高与PSA值下降无明显相关性（相关系数为0.169，P=0.382）。

ISUP中低危组和高危组的ADC变化值分别为（0.315±0.173）×10-3mm2/s 和（0.164±0.224）×10-3mm2/s，差异有统计学意义（P=0.047）；ADC变化率分别为（42.6±27.2）%和（23.8±29.9）%，差异无统计学意义（P=0.083）。

根据根治性前列腺切除术后病理结果判断，33例均对内分泌治疗有反应，病理表现包括：无肿瘤细胞残留；肿瘤细胞萎缩伴空泡变性，细胞核固缩，部分产生黏液变性，部分病例可见泡沫细胞聚集；正常前列腺组织腺体萎缩，基底细胞增生。有ADC测量数值的30例中，内分泌治疗反应评估结果：0组5例、1组18例、2组7例。治疗明显反应组和局灶反应组的ADC变化值分别为（0.278±0.218）×10-3mm2/s和（0.094±0.119）×10-3mm2/s，差异有统计学意义（P=0.010）；ADC变化率分别为（39.0±30.0）%和（11.4±17.0）%，差异有统计学意义（P=0.006）。

ADC变化率预测前列腺癌新辅助内分泌治疗反应的ROC曲线见图2，曲线下面积为0.795（P=0.02）。ADC变化率取最佳界值19.7%时，预测前列腺癌新辅助内分泌治疗反应的敏感性和特异性分别为73.9%和85.7%。

讨论

内分泌治疗已被用于局部晚期或有转移的前列腺癌患者。近年来，随着根治性前列腺切除术适应证的扩大，通过新辅助内分泌治疗，使肿瘤体积减小、分期降低，从而使局部晚期或手术难度大的患者可以获得根治手术的机会。前列腺癌内分泌治疗后最常用的的疗效监测和评价指标为PSA。PSA具有器官和组织特异性，但并不是前列腺癌的特异性标志物。内分泌治疗后约20% PSA＜4.0 ng/ml的患者仍然发生疾病进展[12]。另外，由于前列腺癌的异质性，仅了解PSA的变化无法准确评估患者全部癌灶的治疗反应。再者，PSA升高不能评判是因为前列腺癌局部复发还是远处转移。因此，只用PSA进行疗效评估和监测是不够的。

多参数MRI检查除可以评价局部病灶外还能发现远处转移。MRI检查的T1WI和T2WI序列能观察前列腺体积和形态的变化，此外功能序列DWI能反映微观组织结构的变化。DWI是检测活体组织内水分子布朗运动的无创方法，被广泛应用于肿瘤的研究，而且可以通过计算ADC值进行定量分析：水分子运动受限，DWI信号增高，ADC值下降。正常前列腺组织水分子可以自由运动，无扩散受限，DWI图像信号均匀、无异常高亮信号。前列腺癌组织内的正常腺体减少而癌细胞排列紧密，水分子运动受限，DWI表现为高亮信号，ADC值下降。

目前，多参数MRI检查已被广泛应用于前列腺癌的检出、主动监测，以及术后和放疗后的随访[13-14]，但是应用MRI检查评估前列腺癌内分泌治疗效果的研究并不多。Gold等[15]利用多参数MRI检查对内分泌治疗后的前列腺癌进行分期并结合病理结果分析，认为多参数MRI检查可作为前列腺癌内分泌治疗后分期的可靠评估手段。Daniel等[16]利用T2WI及DWI序列区分前列腺癌内分泌治疗后的癌灶和非癌灶区域。此外，国内外学者关注内分泌治疗后的前列腺在MRI图像上的形态改变，以及通过DWI分析微观结构的变化，多数研究结果显示内分泌治疗后前列腺体积减小，癌灶体积减小，癌灶的ADC值明显升高，PSA明显下降[17-18]，本研究结果与上述文献结论一致。

病理学研究结果显示，经过内分泌治疗后的前列腺组织中，肿瘤腺体减少，间质明显，癌细胞胞质透亮或空泡形成，部分细胞胞质溶解，细胞核固缩、深染、核仁不明显，呈挤压或塌陷萎缩的小腺体、小的条索状或单个细胞（类似组织细胞）排列，间质黏液变性，并可见慢性炎性病变[19-20]。本组患者根治术后病理检查也有同样的表现，说明患者对内分泌治疗均有反应，肿瘤细胞表现为萎缩、空泡变性，部分产生黏液变性，部分病例可见局部泡沫细胞聚集，良性腺体基底细胞增生，间质纤维组织增生,这些改变可能导致癌灶区的自由水运动增加，从而使ADC值升高。内分泌治疗后正常前列腺组织表现为腺体萎缩、纤维化、基底细胞增生，基质增生[19，21]，这些都可以造成整体腺体基质组织和腺体体积减小，此外细胞外间隙减小，这些改变可能导致自由水运动受限，使ADC值降低。本研究术后病理检查也可观察到前列腺正常腺体组织出现明显萎缩、纤维化。

既往研究利用DWI评估前列腺癌内分泌治疗的效果，多参照以PSA为代表的临床检验结果，缺少与病理结果的对照[17-18]，目前将二者进行直接分析的研究很少。Fennessy等[22]前瞻性研究了8例前列腺癌患者，患者均经内分泌治疗后行前列腺切除术，内分泌治疗后癌灶的ADC值虽然与治疗前比较差异无统计学意义，但是在数值上仍有升高的趋势；研究者同时在T2WI、DWI及动态增强图像测量了残存癌灶的体积，并与根治手术病理残存的癌灶进行相关分析，发现MRI检查图像测量的残留肿瘤体积较内分泌治疗前减小，并与病理上残存的癌灶体积有正相关性。本组患者经新辅助内分泌治疗后均行根治性前列腺切除术，本研究将MRI参数（ADC值）与病理进行了直接分析，包括病理学治疗反应程度与ADC变化值、ISUP分级与ADC变化值的关系。结合术后病理检查结果进行分析，治疗明显反应组病灶的ADC变化值和变化率均明显大于局灶反应组，且以ADC变化率预测前列腺癌新辅助内分泌治疗反应程度的ROC曲线下面积为0.795，说明ADC值的变化可有效预测前列腺癌新辅助内分泌治疗的疗效。

Gleason评分系统和ISUP分级是评估前列腺癌恶性等级的重要指标，也是前列腺癌患者预后的危险因素之一。ISUP高分级的前列腺癌对手术、放疗、内分泌治疗等治疗手段的反应均较低分级更差。本研究结果中，ISUP高危组癌灶ADC变化值显著小于中低危组，不同ISUP分组间ADC变化率虽然差异无统计学意义，但是也可看到同样的趋势，提示ADC数值变化可能与预后相关，但仍需要长期随访及相关数据来进一步验证。

本研究的局限性：首先，本研究为回顾性研究，入组患者根治手术前内分泌治疗时间长短不同，MRI检查时间点不固定，所以本研究结果仅能反映治疗前后ADC值的总体变化趋势，仍需前瞻性对内分泌治疗时间以及治疗后MRI随访检查的不同时间点进行研究，以期得到更为详细的结果。其次，本研究样本量有限，进行更细的病理学治疗反应评估分组和ISUP分组比较困难，难以计算分析不同组别的ADC数值变化阈值。

综上所述，前列腺癌新辅助内分泌治疗后MRI检查ADC值有显著的变化，治疗明显反应组的ADC值变化明显高于局灶反应组，DWI可以作为前列腺癌新辅助内分泌治疗效果的定量评估手段，并能客观预测病理学治疗反应的程度。

参考文献（略）

原创声明

《中华泌尿外科杂志》公众订阅号

本文为《中华泌尿外科杂志》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊编辑部获得授权，并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《中华泌尿外科杂志》，年，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！

长按识别二维码关注我们

中华泌尿外科杂志公众订阅号