Science：德国科学家解码新冠病毒主要蛋白酶结构学术资讯

来源：生物谷

SARS-CoV-2让世界陷入了恐慌，它具有高度传染性，可导致严重肺炎并伴有呼吸窘迫(COVID-19)。世界各地的研究小组正在努力开发针对SARS-CoV-2的活性物质。
对病毒的功能蛋白的结构分析有助于实现这一目标。蛋白质的功能与其三维结构密切相关，如果知道了这种三维结构，就有可能识别活性物质的特定攻击点。
如果想破坏SARS-CoV-2复杂的自我复制功能——不能简单地采取行动。相反，我们需要创造一些复杂的分子，这些分子将正好与COVID-19最脆弱的部分相吻合。也许，SARS-CoV-2中最脆弱的部分应该是它的主要蛋白酶，之所以这么说，是因为SARS-CoV-2需要它的主要蛋白酶Mpro或3CLpro（SARS-CoV-2 Mpro）来形成病毒复制复合体。
如果蛋白酶和药物具有互补的三维形状，则可以用抗病毒药物抑制这种蛋白酶。幸运的是，吕贝克大学的科学家们完成了一项结构研究，这个研究使得设计适合的药物的任务变得简单了一点。
由吕贝克大学教授Rolf Hilgenfeld博士领导的研究小组利用来自柏林亥姆霍兹柏林中心（HZB）的同步加速器源BESSY II的高强度x射线，破解了未与配体结合的SARS-CoV-2 Mpro和与a-羰基酰胺抑制剂结合的SARS-CoV-2 Mpro的复杂的三维结构。
相关的研究成果于3月20号发表在Science杂志上，题为“Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors”。

HZB大分子晶体学(MX)研究小组的负责人Manfred Weiss博士说:“对于这些最相关的问题，我们可以提供快速通道来使用我们的仪器。”在所谓的MX仪器中，微小的蛋白质晶体可以用非常明亮的x光进行分析。这些图像包含了蛋白质分子的三维结构信息。然后用计算机算法计算蛋白质分子的复杂形状及其电子密度。

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这篇文章的作者指出：“这个(抑制剂)是从以前设计的抑制剂中衍生出来的，在吡啶酮环中加入了P3-P2酰胺键，从而提高了化合物在血浆中的半衰期。基于该结构，我们开发了的先导化合物成为一种SARS-CoV-2 Mpro强有力的抑制剂。为了确定抑制剂的吡啶酮环与靶标的三维结构的兼容性，科学家们以1.75 Å的分辨率确定了晶体结构。”
Rolf Hilgenfeld是世界著名的病毒学专家，在2002/2003年的SARS大流行期间，他已经开发了一种抗SARS病毒的抑制剂。2016年，他成功破译了寨卡病毒的一种酶。由他领导的科学家们进一步在老鼠身上测试了他们的主要抑制剂化合物。该抑制剂名为13b，通过吸入途径给药，耐受性良好，小鼠没有出现任何不良反应。
目前，科学家们断言，将这种化合物直接注入肺部是可能的。科学家们强调，他们的工作可以为开发对抗新型冠状病毒的药物提供一个框架。
“现在，我们的抑制剂必须开发成一种药物，”Hilgenfeld宣称。“为此，我们必须让一家制药公司参与进来，因为只有这样，公司才有资源资助临床试验。”他补充说。他希望得到一个由公司和公共研究机构组成的联盟(一个公私合作伙伴关系)的支持，据报道，该联盟目前正在起步阶段，是欧盟委员会抗击新型冠状病毒行动的一部分。
“可以肯定的是，我们的抑制剂要花几年的时间才能转化成一种抗冠状病毒药物。”他说。“如果一切顺利，这种药物可以用于SARS-CoV-3，但在目前的疫情中肯定不行。无论如何，我们必须将抗病毒研究与SARS-CoV-2等新病毒的反复暴发分离开来，并确保实现更可持续的药物开发。”
在冠状病毒的生命周期中，主要蛋白酶是一种关键的酶，它处理巨大的多聚蛋白——病毒RNA在进入人类细胞内部后最初被翻译成这种多聚蛋白。蛋白酶从多聚蛋白中切割出12个更小的蛋白质，而这些蛋白质又是复制复合体的组成部分，参与病毒RNA基因组的复制。“如果我们成功地抑制了主要蛋白酶，”Hilgenfeld解释说，“我们就可以阻止病毒的复制。”
他们正在优化小分子甲酮酰胺抑制剂，目前的进展为进一步开发可以抑制主要蛋白酶的其他化合物奠定了基础。
参考资料：【1】Rolf Hilgenfeld et al. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors. Science. 2020. DOI: 10.1126/science.abb3405【2】Coronavirus SARS-CoV2: BESSY II data accelerate drug development【3】COVID-19’s Self-Replication Machinery Exposed to Drug Designershttps://science.sciencemag.org/content/early/2020/03/19/science.abb3405 https://medicalxpress.com/news/2020-03-coronavirus-sars-cov2-bessy-ii-drug.htmlhttps://www.genengnews.com/news/covid-19s-self-replication-machinery-exposed-to-drug-designers/

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