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自闭症治疗新思路:靶向小脑抑制性环路

科界 03月26日

来源:brainnews

长久以来,小脑被认为是承担着协调身体运动、维持平衡的作用。但是近年来,越来越多的研究揭示了小脑在认知、情感、社会行为等非运动功能中扮演的重要角色。除此以外,解剖学,脑成像学及动物模型的研究也表明了小脑与多种精神疾病有关,例如精神分裂症,自闭症,威廉综合症等等。


2020316日,明尼苏达大学医学院Yi-Mei (Amy) Yang实验室的Owen Y. Chao等人在Nature出版社旗下Neuropsychopharmacology杂志上发表了题为 Targeting inhibitory cerebellar circuitry to alleviate behavioral deficits in a mouse model for studying idiopathic autism 的研究。此项研究工作验证了小脑异常在自闭症致病机理中扮演的重要角色,并且为自闭症的治疗提供了潜在的靶点及研究思路。

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在自闭症患者的解剖学研究中,小脑中的浦肯野细胞Purkinje cell的减少是一个十分显著的特征。浦肯野细胞是小脑皮质向外输出的唯一神经元它从平行纤维Parallel fiber和攀缘纤维Climbing fiber接收兴奋性信号,并从中间神经元Interneuron接收抑制性信号。之前的研究表明,在小鼠小脑的浦肯野细胞中敲除某个自闭症相关的基因可以损伤该神经元的内在兴奋性,并产生了自闭症类似行为。本研究中,Owen Y. Chao等人使用了BTBR小鼠作为研究对象来探究小脑在自病症致病机理中的角色。BTBR小鼠能够稳定地表现出社交障碍和重复行为等自闭症类似行为,是一种研究自闭症机理的理想动物模型。通过电生理学研究,作者发现相比于正常小鼠,BTBR小鼠的浦肯野细胞的放电频率显著减少并进一步发现这是由于其自身的内在兴奋性较低并且收到了来自于中间神经元的过量的抑制性信号的缘故。

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结合该实验室先前的研究,作者发现过量抑制性信号的产生与一种位于中间神经元轴突末端的钾离子通道---Kv1.2的下调有关。于是,作者使用了DHAω-3多不饱和脂肪酸,常见于鱼油中),来作为Kv1.2的激动剂。体外的电生理实验表明,DHA添加之后,浦肯野细胞的放电频率显著增加。同时,腹腔注射DHA之后,在三箱社交行为Three-Chamber test和旷场Open field test行为测试中,BTBR小鼠的自闭症类似行为有了显著缓解。除此以外,作者也利用了化学遗传学Chemogenetic的方法,通过设计药物激活专门受体DREADD来增强小脑特定区域浦肯野细胞的活性,进而改善了BTBR小鼠的自病症类似的行为。


参考文献:

1.Chao, O. Y., de Velasco, E. M. F., Pathak, S. S., Maitra, S., Zhang, H., Duvick, L., ... & Yang, Y. M. (2020). Targeting inhibitory cerebellar circuitry to alleviate behavioral deficits in a mouse model for studying idiopathic autism. Neuropsychopharmacology, 1-13.2.Yang, Y. M., Arsenault, J., Bah, A., Krzeminski, M., Fekete, A., Chao, O. Y., ... & Wang, L. Y. (2018). Identification of a molecular locus for normalizing dysregulated GABA release from interneurons in the Fragile X brain. Molecular psychiatry, 1-19.

自闭症 小脑 抑制性环路

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