“气味”改变脂质代谢——王萌实验室解析线虫嗅觉特异性调控脂质代谢机理学术资讯

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“入芝兰之室，久而不闻其香，即与之化矣。”嗅觉赋予了我们对人间风味的感知，且也和代谢、衰老有着不少相关性。嗅觉敏感度和准确度的下降是不少神经退行性疾病的先兆之一，在运动障碍出现数年之久就可能显现【1】。尽管“人如其食 (You are what you eat)”即饮食的结构和数量影响代谢和衰老的观念和证据早已深入人心，可人们对于嗅觉如何乃至是否影响代谢却莫衷一是。小鼠研究发现嗅觉改变和代谢改变有相关性，但令人费解的是，去除或者增强嗅觉感知都能保护小鼠在高脂质饮食下不致肥胖【2,3】，这说明嗅觉对代谢的影响远不是因为简单的有和无。

3月19日，贝勒医学院王萌团队在Nature Communication上发表了题为“Olfactoryspecificity regulates lipid metabolism through neuroendocrine signaling in Caenorhabditiselegans”的研究论文，报道了嗅觉特异性对于外周代谢的主动调节机制，他们不但证实了操控嗅觉环路能对外周代谢产生巨大的影响，并且揭示了参与这一调控的特异气味分子、神经环路、以及神经-外周跨器官通路的分子机理。

此项工作充分利用了线虫的模式化固定细胞组成和强大遗传学手段，并结合了新颖的受激拉曼散射显微技术来直接观测脂质变化。作者们首先通过遗传学筛选发现了鸟苷酸环化酶 daf-11 的突变能明显得提高线虫肠道的脂质储备，而在变胖的 daf-11 突变体内，进食量、运动量等行为学特征并没有发生变化，说明脂质储备的变化并不是因为线虫多吃少动引起的。

之后，作者们成功的将daf-11的作用定位在嗅觉神经元AWC，并通过利用遗传突变体和光遗传学的手段，进一步分清了AWC神经元的不对称性和嗅觉调控脂质代谢的关系，并追溯到AWC神经元通路的下游中间神经元AIY。AWC神经元的不对称性来源于嗅觉受体的不对称特异表达，因而造成了对气味分子的特异感知。

作者们由此猜想，不同的气味分子也许会对肠道的脂质储备有着特异的调节作用，他们进行了小规模的筛选。果然，在天然水果中存在，有着甜奶油味的丁酮，可以直接提高线虫的肠脂质含量，这个调节作用依赖于AWC神经元对丁酮的感知。十分有意思的是，丁酮的作用，无需直接接触，四个小时内即可见效，而且作用可逆，当把丁酮气味去掉，线虫的肠脂质含量可以很快的回到正常水平。

当理清了上游的神经通路之后，作者们又通过RNA干扰的筛选办法，抽丝剥茧，次第发现AIY神经元释放神经肽FLP-1，并作用于肠道的NPR-4神经肽受体，通过激活SGK-1激酶和DAF-16 FOXO转录因子来调节脂质的分解代谢。

嗅觉有着复杂的机制，有味道的分子何止千数。而在此项研究中测试的气味中，只有一者能调控脂质含量。这提示了不仅仅是嗅觉的有无在影响代谢，其中一些特异的味道可能是关键因素。我们已知嗅觉的个体差异在人群当中广泛存在，即便是同样一种气味，不同人也会有不同的感知。这项新报道的工作揭示了嗅觉这一古老感觉不为人知的另一面作用：在我们人类已经不再依赖嗅觉来辨识领地、追逐猎物、求偶交配之后，嗅觉也许仍在以更多不为人知的方式在帮助我们适应环境的变化。虽然还需将来更多的研究，但“减肥香水”、“增重香氛”也许会在某一天出现在我们的生活。
该文章第一作者为Sena Mutlu博士，并和王萌教授同为通讯作者。同实验室的研究生高士洪和张海宁博士参与了该项研究。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-15296-8
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参考文献

1. Riera, C. E. & Dillin, A.Emerging role of sensory perception in aging and metabolism. Trends Endocrinol.Metab. 27, 294–303 (2016).2. Riera, C. E. et al. The senseof smell impacts metabolic health and obesity. Cell Metab. 26, 198–211 e195(2017).3. Tucker, K., Overton, J. M.& Fadool, D. A. Diet-induced obesity resistance of Kv1.3-/- mice isolfactory bulb dependent. J. Neuroendocrinol. 24, 1087–1095 (2012).

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