寻找新冠病毒抗体特效药之路

血浆中的抗体不计其数，种类约有10的7到8次方之多。那么，该如何在其中找到新冠病毒的中和抗体？

“我们需要走另外一个途径，那就是先找到产生抗体的细胞。”在日前举办的《理解未来》科学讲座上，北京大学李兆基讲席教授、北京大学生物医学前沿创新中心主任谢晓亮介绍了科学家们通过单细胞基因组学技术寻找新冠病毒中和抗体的进程。

众所周知，此次疫情中，康复期血浆在危重症患者的救治中起到了突出作用。但康复期血浆本身是稀缺资源，且因成分复杂而存在一定风险。

“康复期病人血浆中的关键成分是免疫系统产生的某种抗体。”谢晓亮说，“中和抗体的作用是牢牢地结合到病毒上，改变它的功能，阻止它侵入细胞。我们的目标是快速找到并制备出高纯度的中和抗体，作为药物，代替血浆给病人注射。”

人体内有T细胞和B细胞这两大免疫细胞，其中能产生抗体的是B细胞。每个B细胞只能生产一种特定抗体，用传统技术去寻找能产生新冠病毒抗体的B细胞，不啻于大海捞针。

大年初三时谢晓亮与其课题组博士曹云龙等就已经回到北京大学的实验室，希望能发挥所长助力抗疫。当意识到单细胞基因组学技术可能为寻找中和抗体提供一条“快车道”时，他们开始构思实验方案并着手准备工作。2月2日，谢晓亮团队与北京佑安医院开展合作，由佑安医院提供康复期病人血样。

通过高通量单细胞测序技术，他们从康复期患者血液成千上万的B细胞中，把单个B细胞分离出来，通过测定每个细胞的转录组来锁定产生中和抗体的记忆B细胞。然后筛选被富集的记忆B细胞，得到相关基因序列后，就可以在体外生产相应的抗体。

用这种方法，谢晓亮团队获得了一些与新冠病毒S蛋白有很强结合力的抗体，也筛选出几个中和抗体。但这种方法的效率不高。谢晓亮曾在哈佛大学指导的博士生张旭加入团队后，用连接有新冠病毒S蛋白或受体结合域（RBD）的小磁珠，把具有相应结合能力的记忆B细胞从血液中“钓”出来，大大提高了筛选效率。

经检测，团队找到的抗体与新冠病毒S蛋白的结合常数是40pM，结合效率远远高于竞争者——新冠病毒在人体中的天然受体ACE2。

在进一步的中和实验中，研究人员发现当筛选出的中和抗体浓度较高时，病毒感染能被有效抑制。“这是最近从P3实验室得到的体外实验数据，让我们非常高兴。”谢晓亮说。

目前该团队已从70个康复期患者血浆里的30万个B细胞中，筛选出300个富集度最高的IgG抗体序列。根据这些序列生产出的300个抗体蛋白正在接受测试，已经发现多个具有出色中和活性的抗体。后续动物实验已在筹划中，临床试验是下一步。

“筛选出的中和抗体有两个应用：一是可以用于新冠肺炎的中和抗体治疗，更安全且针对性强。二是用于短期预防，保护我们的医护人员和病人家属，有效期大概3周，经过抗体改造有可能延长至3个月。”谢晓亮说，“国内另外几个团队也一直在寻找中和抗体。我们的目标是一致的，希望找到最好的抗体，尽早成药。”