最强的遗传危险因子—ApoE4“单枪匹马”引起血脑屏障障碍学术资讯

来源：BioArt

撰文 | 王小果

血管危险因素可增加阿尔茨海默病 (AD) 痴呆风险，对血管危险因素进行积极干预可改善轻度认知障碍。大脑血管参与AD和痴呆的发病进程。研究表明血脑屏障（BBB）通透性增加是AD的早期临床阶段生物标志物。

ApoE基因位于人第19号染色体的长臂,由三种常见的等位基因:ε2、ε3和ε4编码产生三种ApoE异构体E2、E3和E4。其中ApoE4（载脂蛋白E4）的遗传变异被确定为阿尔茨海默氏病的主要危险因素，也是已知的最强的遗传危险因素。研究表明ApoE4加重血脑屏障损伤和脑毛细血管周细胞变性。但是，尚不清楚APOE4介导脑血管效应是否会导致认知障碍。

2020年4月29日，南加州大学Zilkha神经遗传学研究院Berislav V. Zlokovic研究团队在Nature杂志上发表了文章 APOE4 leads to blood–brain barrier dysfunction predicting cognitive decline，揭示了APOE4 不依赖于淀粉样β蛋白和磷酸化tau蛋白引起血脑屏障损伤。

研究人员对245名志愿者动态对比增强核磁共振成像发现，在认知正常（临床痴呆评分为0）的成年人中，携带APOE4成年人海马和海马旁回的血脑屏障破坏比携带APOE3成人要严重一些。此外，存在认知障碍（临床痴呆评分为0.5）携带APOE4的成年人这两个脑区的体积减少，并加重这两个脑区血脑屏障的损伤，而携带APOE3既不出现体积的减少，也并不表现出损害血脑屏障。

更让人意外的，无论具有认知障碍成年人的脑脊液中是否存在淀粉样β蛋白和磷酸化tau蛋白，APOE4依然表现出上述加重血脑屏障破坏的作用。尽管先前证据表明淀粉样β蛋白和磷酸化tau蛋白引起血管变性和血脑屏障通透性增加，但是本文发现认知障碍患者中APOE4加重血脑屏障的障碍并不依赖于β-淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白。

那么有没有一种生物标志物能够很好的预测携带APOE4带来的风险？早期发现AD患者及动物模型中脑脊液中可溶性血小板衍生的生长因子受体-β（sPDGFRβ）水平升高，与血管周细胞变性和血脑屏障障碍密切相关。基于这点，研究人员通过队列研究发现高sPDGFRβ水平（600–2,000 ng /ml) 加快认知能力下降，而正是这种高水平sPDGFRβ可以准确的预测携带APOE4引起的认知能力下降的风险。

先前研究表明APOE4通过激活周细胞中亲环素A-基质金属蛋白酶9 (CypA–MMP9)途径引起血脑屏障通透性增加。在本文的队列研究当中携带APOE4的成年人在出现认知障碍后，脑脊液中的CypA和MMP9、sPDGFRβ水平也逐渐升高，存在很强的相关性，而携带APOE3的成年人并不出现类似的变化。这样的结果也间接的说明了APOE4通过激活CypA–MMP9信号通路引起血脑屏障障碍的。

总的来说，本文发现APOE4通过激活CypA–MMP9信号通路引起血脑屏障障碍，进而促进认知能力下降。脑脊液中的sPDGFRβ水平可有效预测携带APOE4带来的认知能力下降的风险。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-020-2247-3

来源：BioGossip BioArt

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzQyNjY1MQ==&mid=2652483875&idx=3&sn=1258540da3ced417254e4f2ff2e84e5d&chksm=84e22297b395ab81d98dcc4e3bcefd0d15bd388b589c58c4e827ba8b302cd9c3d4e4a50d8c5e#rd

电话：（010）86409582

邮箱：kejie@scimall.org.cn