Nature长文解释：性别如何“放大”遗传突变，诱发疾病

来源：生物通

“能够从特定的分子角度来考虑性别偏向的疾病生物学，而不仅仅是模糊地提及'激素'，这是有益的。”

图片来源：Susanna M. Hamilton, Broad Communications

一些疾病表现出明显的性别偏见，更常见于男性或女性，性别不同，引起不同的症状。

例如，狼疮和干燥综合征等自身免疫性疾病对女性的影响是男性的9倍，而精神分裂症对男性的影响则更大，并且往往导致男性比女性出现更严重的症状。

同样，之前的报道表明，尽管感染率相近，但男性死于COVID-19的人数仍比女性多，这一点和先前在相关疾病SARS和MERS爆发期间患病情况相类似。

数十年来，科学家们一直试图找出为什么某些疾病会出现出乎意料的性别偏见的原因。一些行为在其中发挥了作用，但只能解释其中的一部分。激素也通常涉及其中，但尚不清楚它们如何导致差异的。至于基因，对于大多数疾病来说，在X和Y性染色体上找不到答案。

现在，由哈佛医学院Blavatnik研究所，以及麻省理工的研究人员领导的一项最新研究提出了明确的遗传学解释，解释了其中某些疾病性别偏见的由来。

这一发现公布在5月11日的Nature杂志上，研究表明男性体内存在与免疫相关的蛋白质含量更高，可以预防狼疮和干燥综合征，但会增加精神分裂症的易感性。

这种蛋白质名为补体蛋白4（C4），由C4基因产生，可标记细胞碎片，以便迅速被免疫细胞清除。

研究成果摘要：

无论性别如何，人体DNA中所含C4基因的数量和类型的自然变化构建了这三种疾病的最大常见遗传风险因素。C4基因最多的人患系统性红斑狼疮的可能性是C4基因最少的人的7倍，这是一种自体免疫疾病，范围从轻度到危及生命。罹患原发性干燥综合征（以眼睛和口干为特征的全身性自身免疫综合征）的可能性要高出16倍；和神经精神疾病精神分裂症的可能性高1.6倍。

在具有相似补体基因谱的人中，该基因在男性中也比女性产生更多的蛋白质，从而进一步影响了疾病的易感性和保护性。

该研究的第一作者，HMS和Broad实验室Nolan Kamitaki说：“性别就是‘放大镜’，会放大遗传变异的影响的。”

文章一作Nolan Kamitaki博士

我们都知道，无论是男性还是女性，疾病有时会出现性别偏见，但我们还不知道为什么。“这项工作令人兴奋，因为它为我们提供了研究相关内容的首个生物学方法。”

研究人员指出，尽管C4变异似乎对疾病风险有很大贡献，但它只是影响疾病发展的众多遗传和环境因素之一。

这组作者说，这项研究的结果表明可以调节补体系统的药物需要注意更多的方面，例如，研究人员要确保调低补体系统的药物不会无意中增加自身免疫性疾病的风险。科学家还需要考虑这种药物对男性和女性患者可能有不同的疗效。

在更广泛的层面上，这项工作为了解疾病中的性别变异提供了比以前更坚实的基础。

McCarroll说：“能够从特定的分子角度来考虑性别偏向的疾病生物学，而不仅仅是模糊地提及'激素'，这是有益的。”

“清扫”细胞

2016年，这一实验室的研究人员揭示了特定C4基因变异是发展为精神分裂症的最大常见遗传风险因素，当时这成为国际头条新闻。

新工作表明，C4基因既对携带者有利又不利，就像引起镰状细胞疾病的基因变异也可以保护人们免受疟疾侵害一样。

作者表示：“C4基因变异伴随着阴阳，增加和减少了在不同器官系统中的易感性。”这些发现与早期工作的见解相结合，可以提供对分子水平可能发生的况的新见解。

当细胞出现晒伤或被感染而受到伤害时，它们会将其内含物泄漏到周围的组织中。来自适应性免疫系统的细胞专门识别受困细胞周围的陌生分子，从细胞核中发现碎片。如果这些免疫细胞将漂浮物误认为是入侵的病原体，它们可能会引发对根本不是外来物质的攻击，也就是自身免疫疾病的本质。

研究人员认为，补体蛋白有助于将这些泄漏的分子标记为垃圾，因此在适应性免疫系统对它们过度关注之前，它们会被其他细胞迅速清除。然而，在补体蛋白水平较低的人中，未收集的残渣会停留更长的时间，并且适应性免疫细胞可能会变得混乱起来，好像残渣本身就是问题的原因。

在最新研究中，研究人员测量了589人的脑脊液和1,844人的血浆中的补体蛋白水平。他们发现，年龄在20至50岁之间的女性样本中补体蛋白的数量明显减少，不仅包括C4，而且还包括激活C4的C3，同年龄男性的样本更丰富。

Kamitaki说，在同一年龄范围，狼疮，干燥综合征和精神分裂症的易感性因性别而异。

该结果与其他小组先前的观察结果一致，即严重的早发性狼疮有时与完全缺乏补体蛋白有关，狼疮的爆发可能与补体蛋白水平下降有关。

两种类型

这些发现主要来自对1,265人的全基因组分析，以及对6,700例狼疮和11,500例对照的单核苷酸多态性（SNP）数据。

C4基因和蛋白质有两种类型，C4A和C4B。研究人员发现，具有更多的C4A基因拷贝和更高水平的C4A蛋白与针对狼疮和干燥综合征的更好保护相关，而C4B基因则具有显著，但更为适度的作用。另一方面，C4A与精神分裂症的风险增加有关，而C4B对这种疾病没有影响。

在男性中，C4A和C4B的常见组合产生狼疮的风险范围是14倍，而干燥综合征的风险是31倍，而女性分别只有6倍和15倍。

研究人员没想到基因的作用会如此强大。

McCarroll说：“大的遗传效应往往来自稀有变异，而常见的基因变异通常具有较小的效应。C4基因变异很常见，但它们在狼疮和干燥综合征中具有非常重要的影响。”

但是，补体基因并不能完整说明狼疮，干燥综合征或精神分裂症的风险，这些都不是完全由遗传因素引起的。

Kamitaki说：“补体系统助长了性别偏见，但它可能只是许多遗传和环境因素中的一种。”

多样性答案

补体基因和另一个与免疫相关的基因家族，称为人类白细胞抗原或HLA基因，散布在人类基因组的同一复杂序列中。研究已显示HLA变体会增加罹患其他自身免疫性疾病的风险，包括1型糖尿病，腹腔疾病和类风湿性关节炎，研究人员长期以来一直认为狼疮和干燥综合征具有类似的情况。

但是，罪魁祸首仍然难以捉摸，因为HLA基因和C4基因的特定变异似乎总是在同一个人中出现。

研究人员通过分析来自数千名非裔美国人研究参与者的DNA克服了这一障碍。参与者的DNA包含了补体和HLA基因之间的更多重组，从而使研究人员最终能够弄清基因的贡献。

“很明显是哪个基因引起的。这是非裔美国人研究参与者送给科学的真正礼物。这个问题几十年来一直没有得到解决。”

作者表示，这一发现提供了进一步的证据，证明遗传学领域将从其研究的人群多样化中受益。

他说：“这确实将帮助遗传学扩展到欧洲祖先以外的地方，并向全世界的遗传变异和祖先学习。”

这组作者说，C4变异可能导致尚未分析的其他疾病中基于性别的易感性。尚不清楚C4是否与COVID-19中出现的性别偏见有关。

“我们还不知道为什么男人似乎因COVID-19而生病的机制。补体分子在任何免疫或炎性疾病中都可能潜在重要，在COVID-19中，似乎某些患者的免疫反应可能是螺旋下降的一部分。但我们尚不知道关键细节。”

补体基因的不同作用如何应用于具有两性特征（也被称为性发育障碍或性别差异）的人群，这些人并不总是适合教科书中关于男性和女性的遗传或生物学定义，还有待观察。

McCarroll说：“了解这一点很重要。”

参考文献

Complement genes contribute sex-biased vulnerability in diverse disorders