Cell新研究热点：肠道与激素

来源：生物通

大家是否曾经想过，当肚子空荡荡的时候，突然的饥饿感来自何处？

Hubrecht研究所和荷兰乌得勒支大学的研究人员深入分析了人体肠道中产生激素的细胞，这一研究发现公布在5月13日的Cell杂志上。

这些细胞很难研究，因为它们非常稀有，并且对于不同种类的动物都是独特的。研究人员开发了一种通用的工具箱，可以研究在实验室中生长，称为“类器官”的肠道中产生激素的细胞。这些工具揭示了人体肠道的秘密，例如，肠道可能产生哪些潜在激素，以及这些激素的分泌是如何触发的。这些发现为治疗2型糖尿病和肥胖症等疾病提供了新途径。

大家是否曾经想过，当肚子空荡荡的时候，突然的饥饿感来自何处？这是因为成千上万的产生激素的细胞或肠内分泌细胞散布在胃和肠中，它们释放出数百万个充满饥饿激素ghrelin的微小囊泡，进入血液。

肠道激素

生长激素释放肽(ghrelin)等激素是肠道与其他器官（如胰腺和大脑）进行沟通和协调的主要方法。对于肠道中的食物成分和细菌，不同类型的肠内分泌细胞会产生不同的激素。这些激素可以引起饥饿感或饱腹感，协调肠道肌肉的运动，刺激肠道保护细胞层的修复。

这些激素的另一个作用是增加胰腺中胰岛素的释放，这在II型糖尿病患者中尤为令人关注。这些患者无法自行产生足够的胰岛素来稳定其血糖水平。2型糖尿病最成功的治疗方法之一实际上是基于称为GLP1的肠道激素。通过这种治疗，一些患者无需注射胰岛素就能控制血糖。

激素挑战

肠内分泌细胞仅占肠壁的约1％。这些肠内分泌细胞至少存在5个亚型，会产生20多种不同的激素，其中有些更为罕见，这意味着必须寻找1000多个细胞才能找到产生特定激素的肠内分泌细胞。因此很难研究这些细胞对肠道食物的确切反应。

我们对肠内分泌细胞的大多数知识都来自小鼠研究。但是，小鼠的饮食不同，因此很可能会从食物中感觉到其他信号。这种差异非常惊人，小鼠中甚至不存在某些人类肠道激素的对应物。

人类肠道激素工具箱

Hubrecht研究所的Hans Clevers研究小组以创新的方式克服了这些问题，包括肠内分泌细胞的稀有性，以及小鼠和人之间的差异。他们使用了肠道类器官，可以在实验室中从人类干细胞中生长出来的小肠，并增强了称为Neurogenin-3基因的活性。这显著增加了这些小肠中肠内分泌细胞的数量，同时产生了这些细胞的所有不同亚型。

为了能够研究所有特定类型的肠内分泌细胞，研究人员使用了小组最近开发的一种新技术，“我们优化了类器官的遗传工程。因此能够给肠内分泌细胞产生的不同激素标记上不同的颜色，并创建了一个小肠生物库，称为EEC-Tag biobank。”当肠内分泌细胞开始产生标记的激素时，细胞将以相应的颜色出现。

重要图谱

研究人员采用单细胞测序的技术描述了在不同类型的人类肠内分泌细胞中有活性的所有基因。基于这些数据，他们创建了迄今为止对人类肠内分泌细胞不同亚型描述最深入的图谱。

这一图谱揭示了对肠内分泌细胞功能至关重要的，以前没有描述的基因的活性，例如，这些细胞可以用来感知食物并释放激素的新的受体，还有以前从未在肠道中发现过的潜在激素。

“通过EEC-Tag biobank，我们可以为每种肠内分泌细胞亚型测量数百个细胞。最终的图谱将是一个金矿，充满了激素，受体和肠内分泌细胞亚型之间的相互作用，从而打开了许多未来研究的新方向。” 

肠内分泌细胞的关键特征是它们分泌的活性激素。为了直接测量这些激素，研究人员与乌得勒支大学的Wei Wu小组合作。该小组的研究人员是质谱法专家，质谱技术是识别不同分子的非常灵敏的方法。

在收集由类器官迷你肠产生的分子时，他们发现了许多新分子，这些分子之前都不知道是在肠中分泌的。这些新分子可能在我们的身体对食物的反应中具有迄今未知的功能。这一发现说明了我们对肠道中产生的激素的了解有限，需要对这些分子功能进行更详细的研究。

Wei Wu说：“肠道分泌物含有混合的激素，活跃或不活跃。我们首次在人类小肠中表征这种多样性，揭示这些激素是否被加工成活跃的功能块。激素的激活不是由基因决定的，而是由激素的加工决定的。因此，这也可能暗示了未来也许可以采用广谱应用的干预途径，控制饥饿或治疗糖尿病。”

大型筛选

有了所有这些数据和工具，研究人员现在可以进行大规模筛查，研究食物中的哪些分子由哪种类型的肠内分泌细胞感知，“利用类器官中的荧光色造大量所有人类肠内分泌细胞，并跟踪亚型的综合能力，有可能对利用肠内分泌细胞治疗潜力的药物靶标进行筛选”。

这项工作为进一步研究我们体内最大的激素产生器官铺平了道路，最终可能有助于研发针对肥胖和糖尿病患者的治疗新方法。

参考文献

High-Resolution mRNA and Secretome Atlas of Human Enteroendocrine Cells