中国率先临床进行开创性干细胞治疗心脏病！

来源：纳米人

干细胞是一种具有自我更新能力和多向分化潜能的原始细胞，是机体的起源细胞，在一定条件下，可以分化成多种功能细胞或组织器官，被称为万能细胞。干细胞几乎成为治疗各种疾病的理想工具。干细胞治疗帕金森氏综合症，脑瘫，脑外伤；干细胞治疗心肌梗死，糖尿病，慢阻肺；干细胞治疗白血病，不孕不育等。人类正想象干细胞所能做的一切，并付之行动努力实践着。

成人心肌是人体内再生能力最差的组织之ー。一旦发生心肌梗死,由于很难再出现新的健康心肌,不断跳动的心脏上只会形成没有收缩功能的癜痕，为渐进性的心力衰竭埋下病根，给患者生活质量造成极大损害。

对心脏病治疗的巨大需求让人们一度寄希望于干细胞。但是，近年来发生的几起学术造假事件，特别是被曝光的美国科学家皮艾罗·安维萨（Piero Anversa）心肌干细胞研究造假事件，给干细胞治疗心脏病研究蒙上了阴影，也由此引发了公众对“干细胞疗法治疗心脏疾病是否靠谱”的质疑。Jeffery Molkentin教授2019年在nature上发表一文表明，移植干细胞可以帮助修复受伤的心脏，并且发挥作用的机制出人意料1。

5月13日nature上发出一篇中国有两名男子在南京市鼓楼医院率先接受开创性干细胞治疗心脏病的文章2。

改变心肌形态

数十年来，研究人员一直在尝试使用成年干细胞治疗心脏病，他们希望这些细胞一旦引入心脏，就会分化为心肌细胞。但是，在对人体进行的试验尚无定论之后，研究人员转向了诱导多能干（iPS）细胞。通过诱导成年细胞恢复为类胚胎状态形成，iPS细胞可以发育为其他类型，例如心肌细胞。啮齿动物和猴子实验表明，将iPS细胞分化成的心肌细胞直接导入心脏确实可以再生肌肉组织和提高器官功能3,4。研究人员希望，在人类中进行的首次试验也能表现出相同结果。

手术治疗

去年5月，中国两名男性被注射了iPS细胞衍生的心肌细胞，这是iPS细胞治疗受损心脏方面的第一个已知临床应用。南京鼓楼医院的王东进医生向《nature》详细介绍了手术过程和患者的状况。其中一名男子是来自中国扬州的55岁电工韩大勇（Han Dayong），他在接受心脏搭桥的同时接受了治疗，并对手术结果非常满意。手术之前，大勇描述自己经常感到疲倦，喘不过气来。而现在，他可以散步，爬楼梯和整夜睡觉了。但是由于尚未发表任何手术过程与结果，无法确认这种疗效是由于注射iPS衍生细胞所致，还是仅仅由于伴随iPS的心脏搭桥治疗所致，即无法确认iPS细胞治疗是否有效。

负责提供用心肌细胞的南京生物技术公司HELP Therapeutics负责人王家贤说，研究小组计划在今年晚些时候公布这两名患者的结果，并且他们也已经批准将研究范围扩大到另外20名患者。并不是只有中国正在进行的该项实验。今年1月，有媒体报道世界第一例是日本心脏外科医师Yoshiki Sawa向患者介绍的旨在治疗心脏病的iPS衍生心肌细胞，该团队将细胞片移植到心脏上，来代替直接注射到器官中。

研究者正在进行诱导多能干细胞（如图）衍生的心肌试验

确保治疗安全性

这项实验令许多人感到惊讶，他们不知道中国的研究人员已经克服了该领域最大的挑战之一，即能够生产出足够多的iPS细胞来源的心肌细胞在患者中使用。Murry说，这需要很长时间和精力才能完成，因此很少有公司或研究小组成功地做到这一点。

王东进医生向《nature》描述，他在两名患者受损的心脏组织周围注射了约1亿个心肌细胞，这些心肌细胞由健康人捐赠的iPS细胞诱导产生。同时，两名具有严重心脏病的患者都接受了冠状动脉搭桥手术，即将身体其他部位的血管移植到动脉上以改善血液流动，他们在手术后不到一个月就出院了。王医生的目标是评估细胞注射的安全性，并且当手术后患者的心脏功能显着改善时，他受到鼓舞。该手术并没有引起两位患者持续的心律失常，同时也均未出现肿瘤（多能干细胞疗法的常见风险）。为了防止免疫系统攻击心肌细胞，两名患者都服用了免疫抑制剂药物，一名患者服用了一个月，另一名患者由于副作用不得不在一周后停药。

仍存分歧的治疗方式与原理

如何将心肌细胞引入心脏，研究人员对于注射和移植细胞片两种方式仍存在分歧。注射避免了手术，侵入性弱，并且动物实验表明该方法可使细胞更好地整合到心脏中从而产生新的肌肉5。但是巴黎大学的心脏外科医师PhilippeMenasché认为，注射会在多个位置刺穿器官，这可能会损坏组织，而且这种方法也不容易复制，因为细胞是随机注入的，有时会成簇，这就可能导致心脏的不规则跳动。也有动物研究表明，与注射时相比，更多的细胞倾向于以薄片或小片形式移植。但是研究还发现，这种移植的细胞不会与心脏同步跳动5。1月份，大阪大学的心脏外科外科医生Yoshiki Sawa将1亿个来自健康人的心肌细胞移植到患者心脏的患病组织上。“如果在表面贴上一块补丁，它就不会与其他肌肉保持同步，” Murry说。Zimmermann认为，如果证明注射和植入片都能起效，那么它们都可被考虑。注射更有可能帮助哪些最近经历过心脏病发作或者不适合进行手术的患者，而如果患者容易形成慢性疤痕组织，注射的细胞无法存活，则可以换成移植细胞片。Zimmermann补充说：“没有一种方法能适应所有需求，也绝对不会出现唯一的有用方法”。

研究人员在起效原理上也存在分歧。动物研究表明，引入的干细胞可能不会分化成新的心肌细胞，但会分泌能使现有心脏组织恢复活力的生长因子，这一过程称为旁分泌效应6。Menasché计划仅通过引入细胞分泌的蛋白质来对人进行测试。Zimmermann计划测试细胞外支架所支持的细胞斑块是否会产生新的肌肉细胞。

展望

世界卫生组织的数据显示，每年有4000万人左右死亡。其中，因心血管疾病导致的死亡人数，高于癌症、呼吸系统疾病。在中国，心血管疾病的死亡率占居民死亡率的40%以上，远超过其他疾病，而且这一比例还在逐渐上升。目前针对这些疾病的药物治疗，支架治疗和手术治疗都不能完全满足需要，而再生治疗，干细胞治疗等则是对这些疾病有希望的治疗方法。但是，大规模的随机临床试验显示，干细胞治疗心脏疾病的效果不显著，可能的原因包括：临床试验的方法和设计不同，干细胞的来源、剂量、治疗途径、治疗窗口不同，以及患者之间的个体差异。此外，缺乏标准的操作规范，也限制了对干细胞有效性的评估。本次中国科研人员走在世界前列，这次疗法是否能为干细胞治疗心脏病重振名声，让我们拭目以待后续公布的详细分析与结果。

参考文献

1.Vagnozzi RJ, Maillet M, Sargent MA, et al. Nature577, 405‐409 (2020).

2.https://www.nature.com/articles/d41586-020-01285-w

3.Liu, Y.-W. et al. Nature Biotechnol. 36, 597-605 (2018).

4.Shiba, Y. et al. Nature 538, 388–391 (2016).

5.Gerbin, K. A., Yang, X., Murry, C. E. & Coulombe, K. L. PLoS One 10, e0131446 (2015).

6.Zimmermann, W.-H. Curr. Opin. Physiol.14, 70–77 (2020).