Cell：副作用小的成瘾治疗药物学术资讯

来源：brainnews

目前药物成瘾已经成为全球公共卫生问题，尚缺乏有效的应对方法。成瘾是一种慢性复发性疾病，其典型特征在于大脑的中脑边缘多巴胺系统出现紊乱。
以往研究表明靶向调控神经肽神经降压素（NTS）及其受体NTSR1可以恢复稳态多巴胺信号传导【1】。神经降压素(NTS)作为一种在中枢和外周神经系统广泛表达的神经肽，主要通过作为G蛋白偶联受体（GPCR）的神经降压素受体1(NTSR1)激活G蛋白并与β-arrestin蛋白结合介导下游信号通路。而神经降压素受体1（NTSR1）激动剂更是具有治疗药物成瘾的作用，然而去有很大的副作用。2018年1月9日，复旦大学脑科学研究院马兰研究团队在Science Signaling杂志上发表文章β-Arrestin–biased β-adrenergic signaling promotes extinction learning of cocaine reward memory，揭示前额叶下边缘皮层中β-肾上腺素受体/β-arrestin信号通路能调控可卡因成瘾小鼠的消退学习能力，促进成瘾的消退。
2020年5月28日，杜克大学Marc G. Caron研究团队在Cell上发表文章β-Arrestin-Biased Allosteric Modulator of NTSR1 Selectively Attenuates Addictive Behaviors，通过针对β-arrestin2的NTSR1的药物筛选实验，确定了一系列NTSR1的变构调节剂，其中包括SBI-553，并且该小分子副作用小。

体外结合实验表明SBI-553可以与NTSR1的变构位点发生结合，并表现出正变构调节剂（PAM）的结合特征。分子学实验进一步证实了SBI-553使 NTSR1发生磷酸化，将β-arrestin2蛋白募集到NTSR1膜上。SBI-553拮抗NTS诱导的Gq蛋白介导的细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化，但促进NTS诱导的β-arrestin2蛋白介导的ERK磷酸化。这些结果表明SBI-553属于β-arrestin2蛋白偏向性的NTSR1配体。
研究人员进行了一系列的行为学实验评估SBI-553在成瘾中的作用。小鼠腹腔注射SBI-553可明显降低可卡因和甲基苯丙胺引起的兴奋性运动。小鼠在接受可卡因给药训练后，对给与可卡因的一侧杠杆按压次数增多，形成奖赏效应，但是腹腔注射SBI-553也明显降低小鼠按压可卡因的一侧杠杆，抑制可卡因的成瘾行为。同时，延长小鼠对杠杆反应的起始时间。更有意思的是，当可卡因的给药浓度较低（0.1-0.3mg/kg）, 高剂量的SBI-553产生更强的抑制作用，在可卡因的给药浓度较高时（1mg/kg），SBI-553并不能发挥抑制成瘾行为的作用。
先前研究表明NTR1激动剂PD149163 在治疗中枢神经系统疾病会产生低血压、低体温、运动能力受损等副作用。但是研究人员发现腹腔注射SBI-553后小鼠的核心体温、运动协调和血压等生理状态都正常，并没有出现类似于PD149163 的副作用。
上述研究表明SBI-553是β-arrestin蛋白偏向性的NTSR1配体，因此β-arrestin2可能参与SBI-553调控的成瘾行为。即使腹腔注射SBI-553后也并不能降低β-arrestin2敲除小鼠可卡因和甲基苯丙胺引起的兴奋性运动。
进一步通过多种工具小鼠分别特异性敲除多巴胺1型受体神经元、多巴胺2型受体神经元、中脑多巴胺2型受体神经元、纹状体多巴胺2型受体神经元的β-arrestin2后发现腹腔注射SBI-553后能够降低多巴胺1型受体神经元β-arrestin2敲除小鼠甲基苯丙胺引起的兴奋性运动，但是对多巴胺2型受体神经元β-arrestin2敲除小鼠没有影响。也就是说SBI-553调控的成瘾行为需要多巴胺2型受体神经元上的β-arrestin2，特别是纹状体脑区多巴胺2型受体神经元。
总的来说，之前发现无偏向性的NTSR1激动剂尽管具有治疗成瘾行为的潜能，但是具有严重的副作用，本文发现β-arrestin2偏向性的NTSR1的配体SBI-553同样可以发挥治疗成瘾行为的作用，但是不存在很小的副作用。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.053
制版人：老翅膀
参考文献：1. Ferraro, L., Tiozzo Fasiolo, L., Beggiato, S., Borelli, A.C., Pomierny-Chamiolo, L., Frankowska, M., Antonelli, T., Tomasini, M.C., Fuxe, K., and Filip, M. (2016)

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