突破，芦可替尼对激素难治性移植物抗宿主病有效率62% 学术资讯

来源：iNature

血液系统肿瘤是青少年常见的肿瘤之一，而同种异体干细胞移植是治疗恶性血液系统肿瘤十分有效的一种“治本”方法。但是到目前为止，移植后的急性移植物抗宿主病（GVHD）严重限制了同种异体干细胞移植的疗效。急性GVHD会通过供体T细胞攻击受体组织，影响多个器官，特别是皮肤、肝脏和胃肠道。全身性大剂量糖皮质激素治疗是治疗急性GVHD的一线治疗方法，但并非对所有患者都有效。根据欧洲血液与骨髓移植协会的推荐，二线治疗方案主要包括抗胸腺细胞球蛋白、体外光除去、间充质干细胞、小剂量甲氨蝶呤，霉酚酸酯，哺乳动物雷帕霉素（mTOR）抑制剂（依维莫司或西罗莫司），TNF拮抗剂（依那西普/英夫利昔单抗）。但迄今为止，所有对糖皮质激素难治性的GVHD治疗措施效果都不尽如人意，平均有效率约为30-40%。因此，对于急性GVHD二线治疗意见学术界尚未完全达成共识。
那么现在问题来了。芦可替尼（原名“鲁索替尼”，Ruxolitinib）对糖皮质激素无效的GVHD是否有效？是否具有足够的安全性呢？
2020年4月22日，来自德国的弗莱堡医学中心大学的Robert Zeiser团队在国际顶级医学期刊新英格兰医学杂志NEJM 在线发表了题为“Ruxolitinib forGlucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease”的研究论文，这是一项多中心、随机、开放标签的3期临床试验，研究了口服芦可替尼（每天两次，每次10mg）的疗效和安全性，而选取的对照组为目前指南推荐的九种常用治疗方法。研究对象为12岁及以上年龄的同种异体干细胞移植后对糖皮质激素治疗效果差的急性GVHD的患者。主要终点是第28天的总缓解（完全缓解或部分缓解）情况。重要的次要终点是第56天的总持续缓解情况。

他们的研究并非突发奇想，而是有充分的基础与临床研究作为铺垫。Janus激酶（JAK）以及信号转导和转录活化蛋白（STAT）信号通路在急性GVHD期间的免疫细胞激活和组织炎症中发挥重要作用，维持着树突状细胞和嗜中性粒细胞的活性。组织损伤与急性GVHD相关的炎症是由炎性细胞因子所驱动的，而炎性细胞因子的作用又部分是由JAK介导的。也就是说，阻断JAK介导相关病理过程是一种治疗急性GVHD的思路，而芦可替尼是JAK1和JAK28的口服选择性抑制剂。前期的动物模型研究证实了芦可替尼可以降低在体GVHD的发生率和严重程度，且不会降低移植物对抗白血病的治疗效果。在一项纳入了54例患者的回顾性多中心研究中，芦可替尼的有效率为81.5％，其中46.3％的患者安全有效。该团队之前进行的芦可替尼单药治疗糖皮质激素难治性II至IV级急性GVHD（REACH1）的单组2期临床试验中，在研究终点第28天时有效率超过半数（54.9％）。
综上，这次3期临床试验的结果是非常值得期待的。该研究共有纳入了309例患者，并进行了随机分组。芦可替尼组154例，对照组155例。芦可替尼组在第28天的总有效率高于对照组（62％[96例患者] vs. 39％[61例患者]；优势比[OR]为2.64； 95％置信区间[CI]为1.65至4.22； P < 0.001）。芦可替尼组在第56天的总持续有效率高于对照组（40％[61例患者] vs. 22％[34例患者]；OR为2.38； 95％CI为1.43至3.94； P <0.001）。
芦可替尼组在6个月时估计的累积无效发生率为10％，对照组为39％。芦可替尼的中位免于复发的生存期比对照组长得多（5.0个月比1.0个月；血液疾病复发或进展，非复发相关死亡，或者需要额外增加一种系统性治疗措施的风险比为0.46 ； 95％CI，0.35至0.60）。芦可替尼组中位总生存期为11.1个月，对照组为6.5个月（死亡风险比为0.83； 95％CI为0.60至1.15）。截止研究终点第28天，最常见的不良事件是血小板减少症（芦可替尼组中152例患者中有50例[33％]，对照组中150例中27例[18％]），贫血（46例[30％]和42例[分别为28％）和巨细胞病毒感染（分别为39 例[26％]和31 例[21％]）。
总之，与对照治疗相比，芦可替尼疗法可显着改善疗效，但血小板减少症（最常见的毒性作用）的发生率更高。

启发与问题：

1. 芦可替尼由Incyte Corp 开发，是一种JAK1 和JAK2 抑制剂，被美国食品药品管理局（FDA）授予“孤儿药”，并于2011 年11 月经FDA 优先审评通道批准上市。该药是FDA 批准的首个治疗骨髓纤维化的药物。2017年3月10日，我国正式上市了芦可替尼，批准用于中危或高危的原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化（PPV-MF）或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化（PET-MF）患者的治疗。笔者查询到，在2019年11月28日公布的最新版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》中，芦可替尼片为70种新增药品之一。芦可替尼纳入医保，对于许多经济条件一般却又急需这类昂贵的靶向药救命的患者来说，确实是一大福音。

2. 在芦可替尼之前，抗CD147的加维莫单抗、抗CD25的伊诺莫单抗、抗胸腺细胞球蛋白+甲泼尼龙等治疗急性GVHD的临床试验都没有取得成功。虽然芦可替尼的一些并发症发生率高于常规方法，但是可以看到，无论是主要结局，还是次要结局，芦可替尼都将有效率提高了近一倍。特别是在IV级急性GVHD上，常规方法只有23%的有效率，而芦可替尼达到了53%，OR达到了3.76（1.24-11.38）。芦可替尼治疗急性GVHD的潜在分子机制，以及用于临床后更大样本量的预后研究及副作用观察是未来研究的方向。

3. 本文从研究设计上虽然是RCT研究，但是对充分考虑伦理学需求与真实世界情况。在对照组选择上，并未选择单一的常规方法作为对照，而是在多种方法中按照实际情况选用，大大拓展了该研究的临床实用性。

来源：Plant_ihuman iNature

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