当我们谈ASPEN研究时，我们谈些什么学术资讯

来源：MedSci梅斯

酪氨酸蛋白激酶BTK属于非受体酪氨酸激酶家族，对B淋巴细胞的发育、分化和信号传导是必不可少的，被认为是B细胞活化相关疾病的潜在靶点。随着全球首个获批上市的BTK抑制剂——伊布替尼相继获批CLL/SLL、MSL、WM等疾病的适应症并获得突破性疗效后，新的BTK抑制剂也不断涌现，力争进一步的提高疗效。2019年12月，BTK抑制剂泽布替尼对比伊布替尼用于治疗WM患者的ASPEN Ⅲ期临床试验最终结果公布，今年ASCO又发布口头报告，我们该如何解读这篇头对头的临床研究结果？

ASPEN研究，泽布替尼未达主要终点

ASPEN研究是百济神州为其创新产品泽布替尼开展的一项随机、开放标签、国际多中心Ⅲ期临床试验，共纳入欧洲、亚太和北美等61个中心的229例初治或复发难治华氏巨球蛋白血症（WM）患者。该研究包括两个队列，队列1纳入201位携带MYD88基因突变的患者，按1：1随机分为泽布替尼组（n=102）和伊布替尼组（n=99）；队列2纳入28位携带MYD88基因野生型患者，全部接受泽布替尼治疗1。主要研究终点是独立委员审查会（IRC）评估的完全缓解（CR）和非常好的部分缓解（VGPR）2。

2019年12月公布的研究结果中，两组患者均未达到完全缓解。泽布替尼组所有患者VGPR较伊布替尼组未能达到统计学意义上的差异（28.4% vs 19.2%，P= 0.0921），在R/R患者中同样未能实现统计学意义上的差异：泽布替尼组28.9% vs 伊布替尼组19.8%，P=0.1160。泽布替尼组所有患者主要缓解率（MRR）为77.5% vs 伊布替尼组77.8%；R/R患者：泽布替尼组78.3% vs 伊布替尼组80.2%。今年的ASCO大会发表的结果中未见更新1。

泽布替尼疗效优于伊布替尼？

今年Tam教授在ASCO大会报告ASPEN研究时，还公布了另一项数据，研究者评估的“CR+VGPR率”，泽布替尼组30.4% vs 伊布替尼组18.2%，P=0.03021。似乎让我们以为泽布替尼推翻了此前该研究未达到主要终点的结论，但是认真学习研究结果后发现，这个结果是由研究者评估的，并不能等同于IRC评估，而且由于研究设计中将IRC评估的CR+VGPR作为主要终点，研究者评估数据并不具有结论效力。
ASPEN临床试验中虽未能在主要终点上“CR+VGPR率”达到有统计学意义的优效性，但泽布替尼在安全性和耐受性上也取得了一些具有临床意义的改善。总之，需要明确的是ASPEN研究中，泽布替尼的确没有获得主要临床终点的成功，并不能得出优于伊布替尼的结论。

国家食品药品监督管理总局在《国际多中心药物临床试验指南（试行）》中指出，对于人为因素可能对研究结果的判定产生影响的情形，需设立统一的主要研究指标的终点判定委员会，统一进行主要研究指标的独立评价和判定；针对样本量相对较大、研究时间相对较长，特别是由临床事件驱动的关键性临床试验，需设立独立数据监察委员会，建立明确的工作机制和程序3。目前IRC评估已广泛应用于各种适应症的临床试验，IRC的评估结果才具权威效力。
ASPEN研究对泽布替尼和伊布替尼的安全性比较分析发现，伊布替尼组和泽布替尼组所有不良事件发生率分别为99.0%和97.0%，3级及以上不良事件发生率分别为63.3%和58.4%，严重不良事件发生率分别为40.8%和39.6%，从不良事件发生情况来看，两组比例相近1。泽布替尼中性粒细胞减少发生率显著高于伊布替尼（29.7% vs 13.3%），这需要引起高度重视。因为除带来高级别感染风险外，是否还存在明显的骨髓抑制等潜在风险？在实际临床使用中应该格外的关注，充分考虑患者的耐受性。
目前为止，该头对头的研究尚未正式发表在同行评审的学术期刊上，希望早日看到ASPEN研究的正式发表，给所有专业人士提供确切参考。有行业专家表示，双方对垒尚未结束，需要更多证据Pk，最终让患者有更好获益

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