Nat. Chem.：酰胺扭扭腰，反应性好不少

来源：X一MOL资讯

酰胺官能团因氮上孤对电子与羰基π*轨道的共轭作用使其具有高旋转势垒和化学惰性，当这种共轭作用因酰胺的平面构象扭曲而被破坏时，其化学性质和物理性质会发生巨大的变化。因此，通过改变酰胺键周围的二面角来控制酰胺的反应活性在合成化学和生物化学中引起了广泛的关注。目前，化学家们已经合成了高度扭曲的酰胺，并发现其反应活性有所增强。然而，鲜有报道通过机械扭曲且不发生化学过程的操作将稳定的平面酰胺转换为反应性的非平面酰胺。
2017年，Kumagai和Shibasaki课题组报道了配位驱动的酰胺扭曲以增强溶剂解（Chem. Sci., 2017, 8, 85），但是酰胺的氮上必须要有配位取代基。近期，日本东京大学的Hiroki Takezawa和Makoto Fujita教授课题组将酰胺装入自组装分子笼中使其扭曲，从而增强其活性。当芳香族仲酰胺被包含在配位笼1（具有Td对称）的内腔中时，cis-扭曲构型要优于trans-平面构型，其酰胺扭曲度高达34°。这种cis-扭曲酰胺可在温和的条件下被活化，从而加速了其水解过程（图1）。相关成果发表在Nature Chemistry 上。

图1. 通过包含在分子笼中来捕获扭曲的酰胺。图片来源：Nat. Chem.
如图1b所示，Td对称的配位笼1具有大疏水腔。这种独特的对称性引起了所包含客体的特定排列：例如两个线性分子的正交堆积，过度拥挤的烯烃的亚稳态扭曲构象和铬染料的开/闭平衡位移。笼上的任何两个平面配体提供一个V-形区域，即夹在三嗪核配体的电子接受π平面之间。因此，trans-平面构型的芳族酰胺应采用cis-扭曲构型，以在Td对称腔内形成拟-S4对称二聚体。
首先来介绍酰胺包合物的形成及其结构（图2）。将酰胺2a（1a的5倍当量）悬浮在笼1a（20 mM，1.0 mL）的D2O溶液中，并将混合物在100 °C下搅拌1 h。过滤除去残留的2a后，1H NMR分析表明以25％的产率形成了包合物1a•(2a)2。1a溶液的颜色由淡黄色变成橙红色，这表明在1a•(2a)2中进行了主客体电荷转移。此外，还观察到两组客体信号，并且主体信号裂分为复杂的峰形，这表明笼形对称性从Td变成了C1（图2b）。据推测，酰胺2a在空腔中形成了C1对称的二聚体，类似于作者先前在空腔中所观察到的不对称1,2-二酮的弯曲和扭曲构象（Nat. Commun., 2013, 4, 2627）。其他富电子酰胺（2b-2e）也能产生具有广泛1H NMR信号的包合物。信号变宽表明了客体酰胺的翻转速率与NMR时标相当，因此酰胺被适度固定在空腔中。非富电子的酰胺几乎没有被包封，这表明酰胺与缺电子的笼壁之间的相互作用至关重要。

图2. 配位笼中含有酰胺。图片来源：Nat. Chem.
单晶X-射线衍射分析揭示了腔中酰胺2a的cis-扭曲构象（图2d–2f）。作者从1b•(2a)2的水溶液中获得了适合分析的单晶。在该结构的晶体学C2轴周围观察到两个晶体学上不等价的酰胺。这两个酰胺形成一个C1对称二聚体，与NMR观察结果一致。最重要的是，酰胺采用cis-扭曲构型，其围绕C–N–C(O)–C的二面角（ω）为34°和30°。四个三嗪配体与酰胺2a的芳香环之间存在π–π堆积（< 3.5 Å），从而证实了电荷转移（橙红色）。因此，酰胺2a的扭曲构象异构体通过包含在分子笼中而被非共价捕获。
随后，作者对包合物1a•(2b)2进行了晶体学分析。有趣的是，客体2b形成了cis-trans 1：1的二聚体（主要的无序构象异构体中ω = 26°和164°，图3f）。这可能是由于2b的cis-二聚体太紧凑以至于无法与空腔相容，而cis-trans 1：1二聚体似乎更有效地填充了空隙。在1H NMR谱中观察到来自2b的两组信号（图3c）。由于与平面配体的有效π-π堆积，cis-构象异构体的芳族质子的化学位移向高场（5.4-3.5 ppm）移动，而trans-构象异构体几乎显示出标准的芳香族质子的化学位移（8.2-5.6 ppm），因为它们从分子笼的入口处伸出。同样，客体2c形成cis-trans 1：1二聚体，得到1a•(2c)2（图2g）。而客体2d仅形成1：1络合物1a•2d，其中2d采用其潜在的trans-平面构象（ω = 174°，图2h）。

图3. 通过共包合控制酰胺的构象。图片来源：Nat. Chem.
鉴于2b和2c形成的1：1 cis-trans二聚体，作者尝试与适当的调节剂客体共存来调节客体扭曲的幅度（图3）。例如，由酰胺2b和联苯3a获得三元络合物1a•(2b•3a)，晶体学分析显示2b的cis-构象的扭转角（ω）为19°（图3e）。此外，也可与菲3b形成三元络合物1a•(2b•3b)（图3b）。相比之下，与p-(1-金刚烷基)甲苯4形成的三元络合物1a•(2b•4) 中显示2b为trans-平面几何构型，ω值为169°（图3g）。这些观察结果与以上讨论的NMR谱的解释一致。
接下来，作者研究了包合物中酰胺在碱性溶液中的水解动力学（图4）。鉴于笼子1c（1a的铂类似物）在碱性条件下稳定，因此作者选择1c来进行研究。用碱（100 mM NaOH）在60 °C下处理包合物1c•(2b•3b)的水溶液（2.4 mM），并用CDCl3萃取反应混合物，通过1H NMR来监测转化率（图4），其中带有和不带有笼子1c的速率常数（分别为kcage和kbulk）是通过拟一级动力学的曲线拟合来确定的（由于酰胺2在水中的溶解度低，没有分子笼1c的反应在D2O/CD3OD = 1：1溶液中进行）。惊奇的是，作者观察到速率显著提高（kcage/kbulk= 14）。此外，包合物1c•(2b)2的速率也显著提高，但kcage/kbulk降至6.1。降低的笼效应是由于惰性的（几乎是平面的）trans-构象异构体。包合物1c•(2b•4)的速率也得到了提高（kcage/kbulk= 3.2）。尽管2b采用trans-构象，但与平面构象略有扭曲（ω= 169°）。总的来说，通过使酰胺键偏离其平面构型，增强了酰胺的反应活性。
此外，其他底物的动力学研究与以上讨论非常吻合。包合物1c•(2a)2的速率也有所提高（kcage/kbulk = 5.1）。另一方面，1c•2d的笼效应几乎可以忽略不计，因为只包含一个2d分子并具有潜在的trans-平面构象。有趣的是，尽管包合物1c•(2e)2的几何形状与1c•(2a)2相似，但分子笼1c抑制了1c•(2e)2中2e的水解（kcage/kbulk = 0.11），这可能是由于酰胺氮孤对电子离域到2e的吲哚环上。也就是说，2e中的酰胺共轭（nN-π*CO）相互作用相对较弱，酰胺键的扭曲并不能显著地提高酰胺的反应性。这种负面笼效应可能是由于笼的空间屏蔽在扭转激活中起主要作用。因此，尽管有空间屏蔽作用，但2a和2b的反应速率仍大幅度增强（kcage/kbulk ≈ 5-14）。这些结果也排除了阳离子笼对阴离子中间体稳定的可能性。

图4. 笼中扭曲酰胺的水解。图片来源：Nat. Chem.
总结
Hiroki Takezawa和Makoto Fujita教授课题组通过将酰胺包含在Td对称的配位笼中，实现了仲芳基酰胺的反应性cis-扭曲构象异构体的非共价捕获。在碱性条件下，空腔中的扭曲酰胺的水解反应活性显著增强。相信在不久的将来，分子的非共价操纵将会是一种新的策略，用于创建分子的新特性和功能，还可以用于设计刺激响应系统，如前药激活和人工信号转导系统。