秃发这回真有治了？再生医学传来佳音

来源：Nature自然科研

原文作者：Leo L. Wang & George Cotsarelis

研究人员在体外诱导未分化人类干细胞分化成为类皮肤样结构。植入小鼠体内后，这些类皮肤结构能够产生毛发——充分突显了再生疗法的临床潜力。

从成年小鼠皮肤中分离出的干细胞首次诱导分化形成毛囊时[1]，原美国脱口秀节目《今夜秀》的主持人 Jay Leno曾开玩笑说，科学家们“治愈了秃头…至少在小鼠中”。16年过去了，节目的现任主持人或将有机会宣布，科学家们已经“治愈”了人类的秃头——Lee团队[2]在《自然》期刊上发表的一项研究利用人类干细胞重建了毛囊。这一结果意味着在不久的将来，我们或许可以批量生产毛囊，然后将其移植到头发稀疏甚至秃顶个体的头皮上。一旦这种方法实现了临床转化，对于皮肤有伤口、疤痕或者罹患遗传性皮肤疾病的患者来说，将是革命性的新疗法。 

皮肤组织工程研究开始于1975年，当时一项具有里程碑意义的研究表明，人的皮肤表层（表皮）[3]中可分离出角化细胞，且这种细胞可通过培养增殖。大约十年后，从烧伤患者身上分离出的角化细胞片作为永久性植入物移植回原个体身上[4]。这一成果为2017年的一项突破性进展奠定了基础，患者是一名男孩，他罹患一种被称为交界性大疱性表皮松解症（junctional epidermolysis bullosa）的遗传性皮肤病，换句话说，他的皮肤非常脆弱，医生们使用基因工程改造后的矫正细胞取代了他原来的表皮[5]。这种基于细胞的治疗方法如想进一步发展，移植的皮肤除了表皮细胞外，还必须包括正常皮肤中的其他成分，如毛囊、产生色素的黑色素细胞、汗腺、神经、肌肉、脂肪和免疫细胞等。  

Lee及其同事就是从这里入手的。他们利用干细胞生物学和毛囊发育领域的研究成果[6]，生成了近乎完整的皮肤类器官——实验室中培育的模仿发育皮肤的三维细胞培养物。类器官培养已被用于多种器官，如肠道、肺、肾脏及大脑[7]。器官由多种类型的细胞构成，因此类器官通常由多能干细胞组成，多能干细胞具有分化成所有成熟细胞类型的能力。类器官使用的多能干细胞可以是胚胎干细胞，亦或是诱导多能干细胞。所谓诱导多能干细胞，就是将成熟细胞重新编程，使其恢复胚胎样状态[8]。

表皮和真皮都是皮肤的主要成分，但它们起源于早期胚胎中的不同细胞类型。Lee的团队优化了人类多能干细胞培养条件，以产生同时含有这两种成分的皮肤类器官。研究人员依次向干细胞中添加不同的生长因子。他们首先使用BMP4和转录因子TGF-β抑制剂诱导表皮形成；随后又使用生长因子FGF2和BMP抑制剂处理细胞，诱导颅神经嵴细胞分化，从而形成真皮。

皮肤类器官呈球形。70多天之后，类器官中开始出现毛囊，最终产生毛发（图1）。大多数毛发都因为黑色素细胞呈现深色，黑色素细胞也来源于颅神经嵴细胞。其他与毛囊相关的组织，例如皮脂腺、神经及其受体、肌肉和脂肪等等也逐步发育形成，从而在培养基中形成非常完整的皮肤[9]。但皮肤类器官中缺少免疫细胞，它们通常分布于毛囊内和毛囊周围，在皮肤中具有多种作用[10]。

图1 |体外培育的皮肤组织或成为未来新的临床治疗方法。Lee 的团队[2]在体外将人类多能干细胞培养成球形的皮肤样结构——称为类器官。他们首先使用BMP4和转录因子TGF-β抑制剂诱导表皮形成；随后又使用生长因子FGF2和BMP抑制剂处理细胞，诱导颅神经嵴细胞分化，从而形成真皮（ 脂肪细胞层也在此阶段形成）。经过一段相对较长的潜伏期（70余天）后，类器官中便形成了相对完整的皮肤细胞，其中包括大约50个毛囊。当类器官植入皮肤后，毛囊便会自然生发。这些类器官或可用于治疗脱发和遗传性皮肤疾病，并促进伤口愈合。 

Lee及其同事发现他们培育的类器官表达的基因具有下巴、脸颊和耳部皮肤的特征。另外，头皮上的真皮细胞也可能来自神经嵴细胞[11]。这表明该类器官可能确实模仿了头皮。该研究结果还突出地表明，通过改变细胞培养条件，调整实验方法，或能生成具有身体其他部位皮肤特征的类器官。

Lee的团队培养的类器官是分析皮肤发育中各条生物通路作用的理想工具——小分子抑制剂或抑制性RNA分子可用于阻断蛋白质或生物通路，以探究其对皮肤生长的影响。类器官还可以与全基因组关联研究或其他遗传数据结合使用，以分析特定的遗传突变如何改变皮肤发育。类器官还可以用于皮肤和毛发疾病的建模，并对实验药物的毒性及功效进行筛选。

除了这些体外用途，研究人员还证明了类器官在体内具有治疗潜力。他们将类器官移植到免疫缺陷的小鼠上（以确保移植物不会被动物的免疫系统排斥），发现刚好有一半以上的类器官可以继续形毛发，分布于移植物表面。这表明将皮肤类器官移植到伤口内或能促进愈合，预防疤痕形成；将它们移植到毛发稀疏的区域或能治疗秃顶。

然而，在这种治疗方法成为现实之前，还有几个问题需要解决。例如，毛发是否能持续高效地产生？这一研究结果是否可以复制？移植后最终需要多少个细胞才能形成毛囊？Lee等人已着手回答第一个问题，他们证明另外一个实验室采取相同的条件，同样培育出了可以产生毛发的皮肤类器官。但不同干细胞之间的差异以及来自不同个体的干细胞之间的差异，仍然是必须面对的艰巨挑战之一。

类器官形成毛囊所需时间较长，比较真实地模拟了胎儿皮肤的发育[12]。在这两种情况下，在毛囊开始生长前，皮肤都会经历一个相对“静止”的阶段。这是一个值得研究的有趣领域。类器官移植准备期需要140天，这可能会阻碍研究成果的临床应用——比如，烧伤患者等不了那么久。未来的研究需进一步探索潜伏期发生的具体分子事件，通过改变相关信号通路加速该过程。

本研究采用的方法还有其他几个方面需要优化，然后才能进行临床转化。本研究中生长的头发面积较小，且较为短小。未来需要进一步优化培养条件以培养出大片较长的头皮毛发。同时还需要对培养混合物中的部分成分（例如被称为Matrigel的蛋白质混合物）进行详尽的表征，以确保它们符合生产规范。另外，未来的类器官培养可能要尽可能减少多能干细胞的使用以避免其副作用，譬如促进肿瘤形成。一个颇具吸引力的替代方法是使用成体干细胞。

尽管存在上面提到的这些问题，Lee及其同事的研究仍是朝着“治愈”人类秃发迈出的重要一步，并为其他更具突破性的疗法奠定了基础——至少，值得在一档深夜节目中被大声宣布。这项研究颇具临床转化前景——我们相信未来的研究终究会把这一希望变为现实。

参考文献：

1. Morris, R. J. et al. Nature Biotechnol. 22, 411–417 (2004).

2. Lee, J. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2352-3 (2020).

3. Rheinwald, J. G. & Green, H. Cell 6, 331–343 (1975)

4. Gallico, G. G. III, O’Connor, N. E., Compton, C. C., Kehinde, O. & Green, H. N. Engl. J. Med. 311, 448–451 (1984).

5. Hirsch, T. et al. Nature 551, 327–332 (2017).

6. Saxena, N., Mok, K.-W. & Rendl, M. Exp. Dermatol. 28, 332–344 (2019).

7. Rossi, G., Manfrin, A. & Lutolf, M. P. Nature Rev. Genet. 19, 671–687 (2018).

8. Takahashi, K. & Yamanaka, S. Cell 126, 663–676 (2006).

9. Plikus, M. V. et al. Science 355, 748–752 (2017).

10. Kobayashi, T. et al. Cell 176, 982–997 (2019).

11. Ziller, C. in Hair Research for the Next Millenium: Proc. 1st Tricont. Meet. Hair Res. Socs (eds Randall, V. A. et al.) 19–23 (Elsevier, 1996).

12. Pinkus, H. in The Biology of Hair Growth (eds Montagna, W. & Ellis, R. A.) 1–32 (Academic, 1958）

原文以Regenerative medicine could pave the way to treating baldness为标题发表在2020年6月3日的《自然》新闻与观点上

© nature

Nature|doi:10.1038/d41586-020-01568-2

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