《Nature》DNA杂交如何驱动健康、异常的精子和卵细胞

来源：生物通

哈佛医学院发表两项研究，为精子和卵细胞形成过程中的正常和异常DNA重组提供了新的见解。

哈佛医学院发表两项研究，为精子和卵细胞形成过程中的正常和异常DNA重组提供了新的见解。

一篇文章利用能够分析人类精子基因组的新技术，研究人员报告了染色体异常的可变率，并发现，一个单一的生物学过程可以调节父母DNA重组的交叉点的数量、位置和间隔。

另一篇独立研究分析了线虫虫卵，证明为了减少错误，染色体某些区域的杂交被抑制了。用电影《阿甘正传》中的一句金句来说“生活就像一盒巧克力，你永远不知道你会得到什么。

同样的原理也适用于人类遗传学，我们的身体通过减数分裂形成精子或卵细胞，人类的DNA以看似无限和不可预测的组合混合和匹配，当命中注定的精子和卵子二者相遇时，它们能够产生与父母不同的孩子。如果没有杂交，减数分裂将会是一个灾难，到时候孩子的每个染色体都会与父母的一模一样。

然而，错位的杂交形式会导致染色体过多或过少（非整数倍），后果是不孕、流产或唐氏综合征等疾病。了解如何调节杂交是了解人类生殖和改善生殖健康的关键。

第一项研究发表在6月3日《Nature》网络版，利用新基因组测序工具同时分析了3万多个人类精子细胞中所有染色体上的杂交和非整倍体。

这是迄今为止最全面的非整倍体测量。这项发现回答了一个长期存在的问题，为什么精子细胞，以及人与人之间的杂交率如此不同。

第二项研究着眼于发育中的虫卵细胞的减数分裂，有助于解释为什么杂交在染色体上的某些位置比其他位置更频繁。在染色体中心或末端的杂交更容易出错，表明卵细胞在这些区域应尽量减少杂交，而在更可靠的位置应尽量允许杂交。

尽管不孕可能来自男方也可能来自女方，但治疗方面往往集中在卵子，这一定程度上是因为卵子的非整数倍率远高于精子，而精子方面的检测仅局限于其数量和运动能力，关于精子的基因组和遗传学对不孕和流产的研究还相对不足。

第一篇《Nature》杂志的作者Bell博士后说：“我们想为人类不育和生殖健康的‘男性因素’找到一个基线，这个基线就是精子中非整倍体发生的频率。”

Bell博士和同事们在全基因组范围研究了数万个精子，以获取可靠的统计数据。一种利用微小液滴分析大量单细胞DNA的技术（Drop-seq）是关键，研究小组称这种新方法为精子测序（Sperm-seq）。

他们从20个捐献者身上采集样本，总共分析了31228个精子细胞。Sperm-seq帮助研究人员检测出了每个精子细胞中的每一个杂交点，总共超过813000个。

他们发现，每个人的非整倍体精子数量在1%到5%之间，平均为2.5%，这一估计与以前用显微镜观察染色体亚群的研究一致。除了简单的非整倍体外，精子个体还有许多其他类型的遗传异常。

杂交的数量、位置和间隔在精子细胞之间和人与人之间都是不同的。研究小组怀疑这些变异是由染色体在减数分裂过程中的紧密程度决定的，压实度与杂交率有关。减数分裂的不同阶段，非整倍体发生的频率也不同。

在减数分裂过程中，蛋白故意在染色体上的许多位置折断DNA双链，启动修复，染色体臂上的断裂往往会变成杂交修复位点，而染色体中心和末端的断裂则大多不会。

为了找出答案，第二篇文章的作者们在秀丽隐杆线虫卵细胞发育过程中，破坏染色体不同位置的DNA，然后检查这些位置的杂交是否能够正常进行。

最终发现位置决定杂交成功。染色体臂上的杂交进行的很顺利，而位于中心和末端的杂交结果很糟糕。“杂交形成后，让染色体保持附着的‘胶水’如果在错误的地方被移除了，染色体就会散开，随机分离，最终导致非整倍体卵子。”

染色体某些部位抵抗杂交的原因是，它们不能支持健康的染色体组织或分离，如果强行杂交，会导致对后代有害的异常。

这两篇文章，首次在多细胞动物中直接证明，染色体杂交位置必须严格调节，以确保正确的染色体分离，避免非整倍体。