发现自身免疫性甲状腺疾病患病风险关键基因及致病原因

来源：BioArt

撰文 | 小飞飞

自身免疫性甲状腺疾病 (autoimmune thyroid disease, AITD) 是最常见的自身免疫病，人群中的AITD患病率在5%左右，主要的表现为甲状腺功能减退，并且有抗甲状腺自身抗体的产生和甲状腺实质淋巴细胞的浸润，该疾病有较高的遗传倾向【1,2】。大部分AITD病人只有在免疫攻击已经破坏掉甲状腺之后才会被诊断和治疗。这和其他经常和AITD伴随发生的其他自身免疫病，如类风湿性关节炎等截然不同，对于类风湿性关节炎关节炎来说，超过100个患病风险基因位点已经被发现，也存在几种有效的治疗，亦有些手段关注其早期诊断甚至是预防【3】。而对于AITD的早期诊断和治疗的需求，也要求我们进一步深入了解AITD的发病原因。

2020年6月24日，来自冰岛deCODE genetics/Amgen, Reykjavik的Kari Stefansson和Saedis Saevarsdottir团队联合欧洲多个研究机构在Nature上发表题为FLT3 stop mutation increases FLT3 ligand level and risk of autoimmune thyroid disease的文章，通过对冰岛和英国AITD人群的全基因组关联性研究（genome-wide association study，GWAS），分析发现了在93个基因位点上99个序列变异和AITD发病相关，其中位于FLT3内含子的rs76428106-C变异对于AITD的发病高度相关，并且rs76428106-C突变使得FLT3转录本提前出现终止，使得FLT3失去功能，患者血浆中FLT3L含量升高引发自身免疫。

首先，研究者通过对来自冰岛(4,692例AITD病例，342,061例对照)和英国UK Biobank（25,542例AITD病例，383,111例对照）人群进行GWAS分析，发现在93个基因位点上的99个序列变异和AITD发病相关，其中84个是先前没有被发现和AITD相关联的，之前报道的15个和AITD有关联的突变也被研究者重复出来。进一步对这些相关变异进行基因注释发现，其影响37个候选基因的蛋白表达或者mRNA的含量，对这些基因进行网络分析，发现24个基因都和CTLA4–CD86和IRF3–IFIH1直接或间接相关，其他分子则和T细胞受体，CD3和IFN-α相关。

随后研究人员发现一个新的基因变异对于AITD患病风险有最大的效应：FLT3基因内含子变异（rs76428106-C, minor allele frequency (MAF) = 1.36%, OR = 1.46, P = 2.4 × 10-24），其之前也并未发现和其他疾病相关。FLT3（也称CD135）编码一个细胞表面的络氨酸激酶受体，在单核细胞和树突状细胞的发育过程中有重要作用。研究人员检测FLT3中rs76428106-C变异和其他自身免疫病的关系，发现其和系统性红斑狼疮（OR = 1.90, P = 6.46 × 10-4），类风湿因子/抗-CCP阳性的类风湿性关节炎（OR = 1.41, P = 4.31 × 10-4）以及乳糜泻（OR = 1.62, P = 1.20 × 10-4）都具有相关性。rs76428106-C位于FLT3基因的15号内含子中，通过分析FLT3 mRNA转录本数据，研究人员发现rs76428106-C变异导致了一个隐秘的剪切位点形成，如果mRNA在该剪切位点剪切，则会导致剪切位点上游内含子的滞留，并提前引入了一个终止密码子，使得蛋白在650位氨基酸被截断，从而使得蛋白失去了绝大部分的激酶结构域，从而丧失了激酶受体功能（图1）。

对人群中FLT3转录本数据分析发现，在rs76428106-C杂合子的携带者人群中不正常剪切的FLT3转录本约占FLT3转录本的30%。进一步功能分析发现，rs76428106-C对于血浆中FLT3的配体，FLT3L含量有显著作用，纯和携带者血浆FLT3L含量中位数比杂合子携带者或者野生型人群都要高（图1）。研究人员结合之前的研究和数据认为，正常功能的FLT3含量的减少，导致其配体FLT3L含量的升高，将会激活浆细胞样树突状细胞分泌I型干扰素的增多，从而引发机体的自身免疫。

总之，本研究通过对冰岛和英国UK Biobank人群的GWAS分析，发现一些和AITD相关的变异，其中rs76428106-C可通过影响FLT3转录本的剪切，导致FLT3蛋白截断而功能丧失，进一步导致血浆中FLT3L含量升高，引起自身免疫。为理解ATID的病理发生以及早期诊断筛查都提供了指导。

参考文献

1. Antonelli, A., et al., Autoimmune thyroid disorders. Autoimmun Rev, 2015. 14(2): p. 174-80.