肌苷在葡萄糖受限情况下可作为CD8+ T细胞的替代性能源 ​

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众所周知，免疫系统在肿瘤的发生、发展以及治疗过程中起着极其重要的作用【1-3】。其中，效应T细胞（Teff）可以直接识别和杀死呈递抗原的肿瘤细胞、协调适应性免疫反应和先天性免疫反应，在抗肿瘤过程中起着十分关键的作用【2,4,5】。越来越多的证据表明，通过增强T细胞介导的适应性反应的幅度和质量而进行的免疫疗法能够促使癌症患者肿瘤的持久甚至完全消退。目前，增强治疗性抗肿瘤免疫力的两种最有希望的方法是使用PD-1/ PDL1和CTLA4的单克隆抗体进行的免疫检查点阻滞，以及经过基因工程改造的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）或外周血T细胞的过继细胞转移（ACT）嵌合抗原受体（CARs）【6-8】。免疫检查点阻滞疗法可用于转移性黑素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、膀胱癌等，CAR T细胞疗法可用于B细胞白血病等，然而超过四分之三的癌症患者总体上仍对当前的免疫疗法无效【8,9】。

为了增强免疫疗法的功效，了解癌症组织中的关键免疫抑制屏障至关重要。一个关键但又被广泛忽视的问题是营养不良的肿瘤微环境（TME）中肿瘤细胞与T细胞之间的营养竞争。如今，代谢失调被认为是人类癌症的标志之一，其激活的致癌信号通路使肿瘤细胞能够重编程营养获取和代谢途径，从而满足细胞转化和增殖的需求【10-12】。实体肿瘤的TME代表了代谢应激的一个典型例子，其中癌细胞的高代谢需求可以通过竞争包括葡萄糖在内的营养物质并产生免疫抑制性代谢产物来限制Teff细胞的功能【13-17】。因此，更好地了解Teff细胞的代谢调节以减轻TME中的免疫抑制障碍，将使我们能够设计出合理有效的方法，通过改善T细胞代谢适应性来增强癌症免疫治疗。

近日，来自美国Nationwide Children’s Hospital的王若宁研究组与肯塔基大学和贝勒医学院合作在Nature Metabolism上发表题为 Inosine is an alternative carbon source for CD8+-T-cell function under glucose restriction的文章，显示T细胞可在缺乏葡萄糖的情况下，利用肌苷作为一种替代性代谢底物，支持细胞生长和关键的T细胞功能。

该研究指出，T细胞能经过代谢重编程（metabolic reprogramming）以满足抗原刺激后对其生物能、生物合成和氧化还原的需求。为了满足这些需求，效应T细胞必须适应感染和炎症部位环境营养水平的波动。该研究显示效应T细胞可以利用肌苷作为替代底物，在体外不存在葡萄糖的情况下支持细胞生长和功能。T细胞通过嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）将肌苷代谢为次黄嘌呤和磷酸化核糖。在T细胞中，肌苷的核糖亚基可以进入中央代谢途径，以提供ATP及糖酵解和磷酸戊糖途径的生物合成的前体，而多种不同的癌细胞则显示出不同程度的利用肌苷作为碳源的能力。此外，肌苷的补充增强了在代谢肌苷方面存在缺陷的实体瘤中免疫检查点阻断或过继性T细胞转移的抗肿瘤功效，反映了肌苷具有缓解肿瘤对T细胞施加的代谢限制的能力。

综上所述，免疫抑制性微环境是抗肿瘤免疫疗法发展的主要障碍。T细胞的代谢调节是改变T细胞介导的各种生理病理学免疫反应的有效方法。显然，实体瘤中的营养限制可以在抑制浸润性T细胞的抗肿瘤活性中发挥重要作用。王若宁团队证明了肌苷不仅在Teff细胞的体外生长和功能中能替代葡萄糖，并且在动物模型中肌苷补充剂能显著改善Teff细胞介导的抗肿瘤活性。在最近的多发性硬化症和帕金森病的肌苷补充临床试验中，通过口服或静脉输注肌苷补充已被证明是安全和可耐受的。因此，研究人员设想通过包括肌苷补充在内的T细胞的代谢调节构成一种新的补充策略，以优化癌症免疫疗法的效力和持久性，该方法对于进一步促进癌症免疫疗法中代谢调节的未来临床发展具有重要意义。

据悉，本文的通讯作者为Nationwide Children’s Hospital的王若宁，肯塔基大学的Teresa W.-M. Fan和Icell Kealex Therapeutics公司的Xiaotong Song，第一作者为来自王若宁研究组的博士后研究员王婷婷和J.N. Rashida Gnanaprakasam。

参考文献

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