赵勇团队发现METTL3及m6A-RNA促进同源重组机制修复DNA双链断裂学术资讯

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细胞每时每刻都面临着来自内源或外部因素引起的DNA 损伤。在不同类型的 DNA 损伤中，DNA双链断裂损伤（DSBs）最为致命，如果不能被有效修复，将引起基因组不稳定性、细胞周期阻滞、细胞衰老或死亡。细胞内修复DSBs的方式主要有两种：同源重组（HR）和非同源末端融合（NHEJ）【1】。HR修复不引起核苷酸的突变或缺失，是维持基因组完整性与稳定性的重要途径，然而对HR修复DSBs的分子机制，人们的了解还比较有限。
越来越多的证据表明RNA参与了DNA损伤修复的过程，但具体的分子机制仍然不清楚。一般认为，损伤发生后，众多RNA聚集在损伤位置，通过招募DNA损伤修复相关蛋白，促进DNA修复【2】。然而，对于这些RNA的性质特征，它们是如何被定位到损伤位置，以及它们促进DNA损伤修复的分子机制，仍然悬而未决。
2020年7月1日，中山大学生命科学学院的赵勇教授课题组在Molecular Cell在线发表题为METTL3 and N6-methyladenosine Promote Homologous Recombination-Mediated Repair of DSBs by Modulating DNA-RNA Hybrids Accumulation 的文章。该研究系统揭示了METTL3和m6A修饰的RNA参与HR介导的DNA双链修复的过程：DSBs激活ATM→ATM磷酸化METTL3→磷酸化的METTL3被定位到双链断裂位点，修饰新生的（nascent）RNA→YTHDC1识别并保护m6A修饰的RNA，促进DNA-RNA Hybrids的形成→DNA-RNA Hybrids通过招募HR相关的蛋白，促进DNA双链断裂修复。该发现揭示了METTL3新的生物学功能，具有重要的生物学意义及临床应用价值。

该研究首先发现METTL3可以定位到DSB位点，这一定位依赖于ATM；进一步的研究发现ATM能直接磷酸化METTL3上的S43，磷酸化的METTL3通过与Pol II结合定位到DSBs位点。随后，作者发现DSBs位点处存在大量m6A修饰的RNA，m6A修饰是METTL3催化活性及其S43磷酸化依赖的。接着，作者通过体内及体外实验证明METTL3及m6A修饰的RNA调节HR（而不是NHEJ）依赖的DSBs修复过程。再者，他们发现m6A-RNA的Reader蛋白YTHDC1定位在DSBs位点，对m6A修饰的RNA起到保护作用，并促进了DNA-RNA Hybrids的形成。最后，作者证明DNA-RNA Hybrids通过招募HR修复相关的蛋白RAD51和BRCA1促进损伤修复；METTL3或YTHDC1缺失的细胞表现出DNA-RNA Hybrids形成障碍及DSBs修复困难，导致基因组不稳定性。该研究还发现在头颈癌病人中，METTL3的表达量相对于正常组织明显升高；癌症病人在接受放化疗治疗后，METTL3的高表达与较差的预后正相关；裸鼠成瘤实验表明降低METTL3水平可以显著提高顺铂治疗的效果。
总体而言，该工作发现METTL3、m6A-RNA以及YTHDC1是DNA双链断裂修复的参与者，由METTL3/m6A-RNA/YTHDC1/DNA-RNA Hybrids组成的分子轴对于促进同源重组修复DNA双链断裂具有重要作用，为后续的基础及临床研究提供了新思路。

图：METTL3及m6A修饰的RNA促进同源重组修复DNA双链断裂的分子机制。
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https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.06.017

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