【综述】皮下胰岛素抵抗的病因和治疗学术资讯

来源：中华医学会糖尿病学分会

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文章来源：中华糖尿病杂志,2020,12 (05): 333-335

作者：杨兆军帅瑛李照青

单位：中日友好医院

摘要

皮下胰岛素抵抗（SIR）是一种少见却被忽视的临床综合征，表现为患者对皮下注射胰岛素严重抵抗而对静脉注射胰岛素敏感性正常。SIR的机制尚不完全清楚，胰岛素在皮下降解加速或局部胰岛素源性淀粉样变可能是潜在机制之一。文献报道的治疗手段包括使用蛋白酶抑制剂、持续静脉或腹腔内胰岛素输注、吸入胰岛素，但疗效不一，提示SIR病理生理机制复杂。

20世纪70年代，学者Schneider以及Paulsen等[1]分别先后报道了2例青少年1型糖尿病患者皮下注射猪短效胰岛素高达5 000 U/d，血清胰岛素无升高，血糖不能控制，导致反复酮症酸中毒多次住院，表现为对皮下注射的胰岛素严重抵抗，但住院期间予静脉胰岛素治疗患者酮症酸中毒消失，血糖恢复正常。在1年多的时间内多次检测患者抗猪胰岛素和抗牛胰岛素抗体正常，循环中抗胰岛素受体的抗体亦阴性，患者也没有其他导致胰岛素抵抗的内分泌疾病的表现。经验性地予糖皮质激素试验性治疗无效，患者血糖反而进一步增高，最后患者通过长期佩戴一种便携式的静脉输液系统进行静脉输注胰岛素，平均每日胰岛素83 U，血糖获得控制，避免了酮症酸中毒的再次发生。这种患者对皮下注射胰岛素抵抗而对静脉注射胰岛素反应正常的现象被称为皮下胰岛素抵抗（subcutaneous insulin resistance，SIR）。至今文献已陆续报道了很多类似的个案或病例系列，笔者对其临床表现、病理生理机制和治疗进行综述。

一、临床表现

SIR，又称皮下胰岛素抵抗综合征（subcutaneous insulin resistance syndrome，SIRS），是指各种原因引起皮下注射的胰岛素吸收障碍或吸收延迟，导致葡萄糖代谢失代偿的一种临床综合征[2]。根据1979年Paulsen等[1]最初对SIR的严格定义，诊断SIR需满足3个标准：（1）对皮下注射胰岛素的降糖作用抵抗，但对静脉输注胰岛素无抵抗；（2）皮下注射胰岛素后血清游离胰岛素水平无升高；（3）皮下组织胰岛素降解活性增强。显然这是基于最初发现的SIR是由于皮下胰岛素降解酶（insulin degradation enzyme，IDE）活性异常增强，快速降解注射到皮下的胰岛素导致[1]，而在后续发现的SIR病例中，许多并没有证实皮下组织IDE活性异常，而是存在其他原因所致[3, 4, 5]。因此目前诊断SIR只需满足上述诊断标准前2条标准即可。SIR与胰岛素抗体、胰岛素受体抗体或胰岛素靶细胞受体或受体后缺陷引起的全身性胰岛素机制完全不同。近20年来SIR逐渐受到关注，一般认为其发生率不高，目前文献报道不超过100例，确切的患病率不详。SIR多发生于长期注射胰岛素的1型糖尿病和2型糖尿病患者，无论是动物胰岛素还是基因工程合成人胰岛素或胰岛素类似物，也无论是含鱼精蛋白锌的中效胰岛素还是长效胰岛素类似物均可出现SIR。患者表现为皮下注射胰岛素剂量增加，血清游离胰岛素无升高，患者胰岛素日剂量可超过1 U·kg-1·d-1，日总剂量可达4 000 U以上[6]，血糖无显著下降，糖化血红蛋白多超过10%，1型糖尿病患者甚至出现反复酮症酸中毒或高血糖高渗综合征；少数患者也可能间或出现不可预知的低血糖，表现为血糖巨大波动。在注射部位的皮肤病变可表现为红肿、皮下脂肪萎缩、皮下脂肪增生、皮下肿块，也可无任何肉眼可见的外观异常[7]。但患者对静脉注射胰岛素敏感，胰岛素剂量可减少至30~40 U/d[4]。

二、发生机制

1.局部淀粉样变：近年来研究发现局部皮下组织胰岛素源性淀粉样变或胰岛素源性淀粉样瘤可能是SIR重要的发生机制之一[5, 7, 8, 9]。胰岛素源性淀粉样变是因长期反复外源性皮下注射胰岛素导致的一种少见的皮肤并发症。淀粉样纤维蛋白来源于外源胰岛素本身，在注射部位的皮下形成坚硬的质块，直径多在2~8 cm（中位数5 cm）。超声检查表现为边界不清、形态不规则低回声、乏血流团块；CT影像显示病变边界不规则、与肌肉等密度，增强后轻度强化；与皮下脂肪相比，MRI检查的T1和T2加权像均为低信号[10] 。皮下组织活检病理使用单克隆或多克隆抗胰岛素抗体进行免疫组织化学染色阳性，提示皮下病变质块中有胰岛素聚集，所以又称胰岛素球[9, 10]。外观上很难与胰岛素导致的皮下脂肪增生相鉴别，必须依靠病理活检明确诊断。胰岛素源性淀粉样变诊断须符合以下两条标准[9, 11]：刚果红染色证实为淀粉样物质沉积；抗胰岛素抗体免疫染色阳性。
胰岛素源性淀粉样阻碍皮下注射的胰岛素吸收入血的可能机制包括[5, 7]：（1）淀粉样变沉积物成为一种物理屏障阻止胰岛素吸收入血；（2）淀粉样纤维可吸附新注射至皮下的胰岛素；（3）淀粉样瘤引起局部炎症细胞聚集和产生IDE，使注射的胰岛素在皮下迅速降解而失活；（4）先形成的淀粉样蛋白可作为“淀粉样变种子”，使新注射入局部的胰岛素快速形成淀粉样纤维而失活，即所谓的种子效应。Nakamura等[5]通过体外和动物体内实验发现胰岛素源性的淀粉样纤维对人胰岛素和胰岛素类似物（包括门冬胰岛素、赖脯胰岛素和谷赖胰岛素）有极强的黏附作用，并且在生理性pH值时通过种子效应形成新的淀粉样纤维和促进淀粉样瘤的生长，这可能是胰岛素源性淀粉样变导致皮下胰岛素抵抗的主要机制。
2.IDE活性增强：IDE是一种多功能的巯基依赖的金属蛋白酶，含有锌离子结和位点，通过与细胞内的溶酶体和其他酶系共同调节胰岛素的降解。可能由于注射局部炎症反应，炎症细胞聚集等因素，皮下IDE活性异常增强，注射到皮下的胰岛素加速降解而失活。由于检测IDE活性需病理活检组织标本，并且方法复杂，一般医院无法开展，目前文献报道的病例中也只有不到1/5的患者检测了IDE活性[4]，这也给后续的对因治疗带来困扰。
3.其他因素：SIR确切发生机制原因目前尚不完全清楚，可能涉及多个方面，不同患者发生SIR的机制可能不同，如皮下脂肪萎缩、皮下脂肪增生、水肿、纤维化等均可能引起皮下注射的胰岛素吸收障碍。

三、治疗

若能明确SIR病因就能采取个体化的有针对性病因治疗，但临床中很难做到。目前文献报道的治疗方法主要有：（1）改变为非皮下的胰岛素注射替代给药途径。包括可移动的持续静脉胰岛素泵注射、植入式持续腹腔内胰岛素泵注射[6, 12]、肌肉胰岛素注射[13]、吸入型胰岛素[9, 14] ，这些都可绕过胰岛素经皮下吸收环节而使患者达到良好血糖控制，大幅减少胰岛素用量。持续静脉途径需要外科植入中央静脉导管和定期更换，长期使用有感染和导管阻塞或破裂的风险，最近报道使用植入性腹腔胰岛素泵更安全有效，并显著提高患者生活质量。对于局部淀粉样变或皮下脂肪增生病变较轻的患者，可转换注射部位避开淀粉样瘤，也可能改善血糖控制[8]。（2）蛋白酶抑制剂：对于IDE活性升高的SIR患者，合用IDE抑制剂阻止胰岛素降解是有效治疗手段。在胰岛素中加入蛋白酶抑制剂Aprotinin或者含Aprotinin的软膏外用[4]、萘莫司他软膏外用均报道可有效改善SIR[15]。另外Aprotinin还可增加皮下血液循环而增加胰岛素吸收，但长期使用可能对机体有不良作用，少数还可能发生过敏反应。
总之，SIR是临床上一种少见的由多种因素引起的胰岛素抵抗综合征，其发生机制的还有待进一步深入探究。只有明确产生SIR的病因，才能进行个体化的精准治疗。植入型腹腔内胰岛素泵是目前认为安全有效的治疗方法。

参考文献略

来源：中华糖尿病杂志

来源：CDS-TNB 中华医学会糖尿病学分会

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