软骨下血管新生——骨关节炎治疗的新视角

来源：骨科在线orthonline

来源：上海市第九人民医院风湿科主任 赵福涛

骨关节炎是一种常见的疾病，其导致的功能障碍和疼痛严重影响患者的生活质量。根据目前的研究结果显示，骨关节炎不仅仅是关节的磨损，更是关节的退化和重塑的过程[1]。

一、骨关节炎的骨软骨连接

关节软骨可分为表浅层、移行层、放射层及钙化软骨层四层，软骨下骨由骨密质及骨松质构成，骨密质为一层薄板，称软骨下板，骨软骨交界即是由钙化软骨层及软骨下板构成[2]。

软骨是由称为软骨细胞的特殊细胞组成的结缔组织。关节软骨可分为四层：表浅层、移行层层、放射层和钙化软骨。软骨下骨由骨密质和骨松质构成，骨密质成为软骨下板。软骨下骨和软骨下板形成一个功能单元——骨软骨连接[2]。

钙化软骨的硬度是软骨的10-100倍，比骨低10倍[3]。并且钙化软骨富含钙质，结构致密，进而限制软骨下骨的小分子扩散进入非钙化软骨，维持软骨生理微环境的稳定[4]。正常生理条件下，人类软骨既不含血管，也不含神经，具有抵抗血管侵入的能力，这不仅取决于上述骨软骨交界的屏障作用，还有赖于促血管生成因子与抗血管生成因子之间的平衡。有研究认为在骨软骨交界处的血管新生主要取决于从软骨下骨与非钙化软骨之间通道的形成，与此同时，促血管生成因子与抗血管生成因子表达都上调，但前者占优势[5]。Pesesse L等[2]认为在骨关节炎中，骨软骨连接处存在微骨折的现象，形成了软骨下板到非钙化软骨的通道。于是关节软骨下的液体、细胞及细胞因子持续增加，导致软骨下骨不正常的血管新生。

在骨关节炎软骨切片中潮线重复是极为重要的病理特征。潮线重复是软骨内骨化，软骨细胞肥大，细胞外基质矿化的共同作用的结果。软骨细胞肥大依赖于血清的存在，因此软骨细胞肥大与血管生成互相依赖[6]。

因此软骨下血管新生与骨重塑有着十分重要的关系。在一项动物试验中，兔关节损伤模型中植入壳聚糖（几丁糖）会导致更多的血管生成[7]。当这种血管新生跨过骨软骨交界，植入非钙化软骨层时，就会导致软骨内骨化[8]。

这种不正常的骨重塑破坏了关节结构的稳定性，还有进一步累计其他关节的可能。在另外一项临床研究中证明了这一点，他们还发现血管侵入软骨的数量密度与OA发展呈时间依从性增加变化[9]。促血管新生因子不仅能促进血管新生，可能也会促进神经生长，并且血管细胞产生的分子也会刺激和诱导神经生长。感觉神经随着新生血管长入关节，最终进入非骨化关节软骨、骨赘及半月板内部，因此血管新生既导致结构的破坏，还导致疼痛的发生[10]。

二、骨关节炎中促/抗血管生成因子的失衡

血管生成因子对骨重塑十分重要，Sanchez C等发现骨关节炎病人的关节软骨产生的血管内皮生长因子（VEGF）比正常人更多，局部及循环中的血管生成因子对血管新生起重要作用[11]。血管生成因子还与炎症细胞有关，血管新生与炎症紧密联系。炎症部位的低氧很常见，低氧增加VEGF的产生，从而诱导血管新生。炎症细胞如巨噬细胞可以直接产生促血管生成因子VEGF等，也可通过产生肿瘤坏死因子α(TNF-α) 来促进血管生成因子的产生，同时TNF-α也可产生蛋白水解酶MMP-9和MMP-14，这有利于血管进入细胞外基质。同时，血管新生反过来又有利于炎症的发展，许多血管生成因子如VEGF等都有促炎作用，在这种相互作用下，炎症往往呈持续性[12]。

三、治疗方向

既然软骨下血管生成在骨关节炎的发生发展起着十分重要的作用，那么抑制血管生成将成为一个重要的治疗靶点。抑制VEGF药物将成为潜在的治疗方法。与此同时，在关节腔注射药物中，也应选择抑制血管生成的药物。玻璃酸钠和几丁糖是目前临床上较为常见的关节腔注射药物。在一项基础研究中显示：玻璃酸钠抑制血管内皮细胞增殖[13]。动物试验中，玻璃酸钠可以有效降低软骨中VEGF的表达[14]。在抑制炎症方面，玻璃酸钠可降低TNF-α及MMP水平[15]，从而抑制血管生成。研究报道几丁糖可以促进血管增值[13]，但这究竟是促进损伤修复还是加速软骨骨化，目前尚有争论。在抑制血管新生角度，玻璃酸钠是更适合骨关节炎的关节腔注射类药物。

相信随着研究的进展，将对血管新生的调节机制有更进一步以及更确定的发现，而这些发现能为治疗提供新的靶点，为诊断方法提供新的生物标志，从而更早期的发现、治疗骨性关节炎等关节病变。

专家介绍

赵福涛教授

上海交通大学医学院附属第九人民医院风湿免疫科主任

主任医师，教授，医学博士，研究生导师

中国医师协会风湿免疫科医师分会干燥综合征学组副主任委员

中国医师协会免疫吸附学术委员会常委

亚太医学生物免疫学会风湿免疫学分会常委

海峡两岸医药卫生协会风湿免疫病学专委会常委、痛风学组委员

上海中西医结合学会风湿病专委会干燥综合征学组组长