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来源：BioArt
硒是人体必需的微量营养素，主要通过硒代半胱氨酸的生物合成途径进入稀有氨基酸硒代半胱氨酸。硒代半胱氨酸对于硒蛋白，例如硒代谷胱甘肽过氧化物酶和硫氧还蛋白还原酶是必需的。代谢改变是癌症发生的标志之一，因此人们认为给癌细胞提供所需代谢物的酶是极具潜力的治疗靶标。癌细胞需要一些代谢酶来阻止毒性代谢产物的积累（图1），举例B是有毒性的代谢物，如果其下游的解毒酶被破坏，B的不断累积和下游代谢物C的缺失会引起细胞毒性。
图1 毒性代谢物毒害细胞的过程
为了探究癌细胞中的解毒过程与机制，近日，来自麻省大学医学院Dohoon Kim及其团队在Nature Metabolism杂志上发表题为Selenium detoxification is required for cancer-cell survival的研究，表明硒代半胱氨酸生物合成途径中的SEPHS2酶可以在癌细胞中发挥硒解毒功能，对于癌细胞（而非正常细胞）的生存至关重要，强调了硒代谢在癌症中的作用，提示毒性代谢物通路可能是治疗癌症的一个潜在方向。
首先，该研究通过与NIH毒理学数据网络（TOXNET）比对，识别了内源性的有毒代谢物和催化它们的酶。利用CRISPR-Cas9对编码各个酶的基因破坏后，细胞活性受到损害，值得注意的是硒磷酸合成酶2，即SEPH2敲除对癌细胞活性的影响非常明显，具体表现为细胞增殖和细胞集落形成减少以及细胞死亡（图2左，中）。更有趣的是，SEPH2敲除对于正常细胞并无毒性（图2右）。由于SEPH2的底物是具有毒性的硒化物（H2Se），作者由此推测SEPH2可能是一个候选解毒剂。类似地，在乳腺癌原位异种移植肿瘤模型中做体内实验也表明，SEPH2敲除抑制肿瘤形成来提高无瘤生存期，提示乳腺癌细胞生存需要SEPHS2，这可能是一个很有潜力的癌症治疗靶标。
硒蛋白的产生需要SEPHS2，具体为SEPHS2可以将硒化物磷酸化为硒磷酸，是后续合成硒蛋白中硒元素的来源。但是，SEPH2对于正常的，即非转化细胞存活不是必需的，即使SEPH2敲除细胞系仍能保持正常的生长速率。
图3 硒代半胱氨酸生物合成通路与亚硒酸盐、硒化物及硒磷酸化学式
于是，作者进一步推测，癌细胞中可能拥有正常细胞中没有的解毒硒的能力。为证明这个假设，首先明确了癌细胞的硒吸收能力，其决定癌细胞对解毒硒的需求。SLC7A11是胱氨酸-谷氨酸反向转运体（xCT）的组成成分，敲除SLC7A11会抑制细胞中硒累积和硒蛋白表达的降低。该研究对SLC7A11的功能及机制进行细致分析，明确了其在硒代半胱氨酸生物合成通路过程中的作用：在癌细胞中SLC7A11表达升高导致胱氨酸向内运输升高，胱氨酸转化为半胱氨酸后会引起胞外来自半胱氨酸的硫醇积累，使得亚硒酸盐转变为硒化物，对胞内产生毒性。
图4 SLC7A11在硒代半胱氨酸生物合成通路过程中的作用
最后，该研究欲进一步探究SEPH2在参与硒蛋白合成外是否还有其他的生物功能，例如对硒代半胱氨酸合成过程中产生的硒化物解毒。实验结果表明，过表达SEPH2可以保护癌细胞免受硒毒性，而敲除SEPH2则激活癌细胞产生硒化物，提示SEPH2具有解毒硒的功能，在癌细胞生存中发挥必要作用。
总而言之，该研究证明了SLC7A11/xCT介导的硒摄取和硒代半胱氨酸生物合成如何在癌细胞中异常激活，以及如何使SEPHS2参与的硒解毒成为必需。实验表明癌细胞中最迫切的需求之一就是对硒化物的排毒，这种内源性产生的代谢产物具有很高的挥发性和毒性。进一步的功能研究结果解释了长期以来人们对硒元素的毒性和抗癌性之间的矛盾的困惑。利用硒化物解毒剂SEPHS2或能有效而精确地杀死癌细胞，为未来发掘更多含有毒性代谢物的通路来治疗癌症提供有力支持。
为了探究癌细胞中的解毒过程与机制，近日，来自麻省大学医学院Dohoon Kim及其团队在Nature Metabolism杂志上发表题为Selenium detoxification is required for cancer-cell survival的研究，表明硒代半胱氨酸生物合成途径中的SEPHS2酶可以在癌细胞中发挥硒解毒功能，对于癌细胞（而非正常细胞）的生存至关重要，强调了硒代谢在癌症中的作用，提示毒性代谢物通路可能是治疗癌症的一个潜在方向。
首先，该研究通过与NIH毒理学数据网络（TOXNET）比对，识别了内源性的有毒代谢物和催化它们的酶。利用CRISPR-Cas9对编码各个酶的基因破坏后，细胞活性受到损害，值得注意的是硒磷酸合成酶2，即SEPH2敲除对癌细胞活性的影响非常明显，具体表现为细胞增殖和细胞集落形成减少以及细胞死亡（图2左，中）。更有趣的是，SEPH2敲除对于正常细胞并无毒性（图2右）。由于SEPH2的底物是具有毒性的硒化物（H2Se），作者由此推测SEPH2可能是一个候选解毒剂。类似地，在乳腺癌原位异种移植肿瘤模型中做体内实验也表明，SEPH2敲除抑制肿瘤形成来提高无瘤生存期，提示乳腺癌细胞生存需要SEPHS2，这可能是一个很有潜力的癌症治疗靶标。
硒蛋白的产生需要SEPHS2，具体为SEPHS2可以将硒化物磷酸化为硒磷酸，是后续合成硒蛋白中硒元素的来源。但是，SEPH2对于正常的，即非转化细胞存活不是必需的，即使SEPH2敲除细胞系仍能保持正常的生长速率。
图3 硒代半胱氨酸生物合成通路与亚硒酸盐、硒化物及硒磷酸化学式于是，作者进一步推测，癌细胞中可能拥有正常细胞中没有的解毒硒的能力。为证明这个假设，首先明确了癌细胞的硒吸收能力，其决定癌细胞对解毒硒的需求。SLC7A11是胱氨酸-谷氨酸反向转运体（xCT）的组成成分，敲除SLC7A11会抑制细胞中硒累积和硒蛋白表达的降低。该研究对SLC7A11的功能及机制进行细致分析，明确了其在硒代半胱氨酸生物合成通路过程中的作用：在癌细胞中SLC7A11表达升高导致胱氨酸向内运输升高，胱氨酸转化为半胱氨酸后会引起胞外来自半胱氨酸的硫醇积累，使得亚硒酸盐转变为硒化物，对胞内产生毒性。
图4 SLC7A11在硒代半胱氨酸生物合成通路过程中的作用最后，该研究欲进一步探究SEPH2在参与硒蛋白合成外是否还有其他的生物功能，例如对硒代半胱氨酸合成过程中产生的硒化物解毒。实验结果表明，过表达SEPH2可以保护癌细胞免受硒毒性，而敲除SEPH2则激活癌细胞产生硒化物，提示SEPH2具有解毒硒的功能，在癌细胞生存中发挥必要作用。
总而言之，该研究证明了SLC7A11/xCT介导的硒摄取和硒代半胱氨酸生物合成如何在癌细胞中异常激活，以及如何使SEPHS2参与的硒解毒成为必需。实验表明癌细胞中最迫切的需求之一就是对硒化物的排毒，这种内源性产生的代谢产物具有很高的挥发性和毒性。进一步的功能研究结果解释了长期以来人们对硒元素的毒性和抗癌性之间的矛盾的困惑。利用硒化物解毒剂SEPHS2或能有效而精确地杀死癌细胞，为未来发掘更多含有毒性代谢物的通路来治疗癌症提供有力支持。
来源：BioGossip BioArt
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