复旦大学邵志敏团队在乳腺癌的精准治疗取得重大突破学术资讯

来源：iNature

三阴性乳腺癌（TNBC）是高度异质性疾病，分子亚型化可能会提高诊断的准确性和靶向疗法。尽管先前的临床试验已经研究了TNBC的几种靶向疗法，但是这些试验大多数是单臂或双臂疗法，并且它们没有针对特定靶标的TNBC亚型，这可能会限制治疗效果。2020年7月27日，复旦大学邵志敏及王中华共同通讯在Cell Research 在线发表题为“Molecular subtyping and genomic profiling expand precision medicine in refractory metastatic triple-negative breast cancer: the FUTURE trial”的研究论文，该研究对难治性转移性TNBC患者并进行分层，并归入以下七个方面之一：（A）含有卡培他滨/吡替替尼，（B）具有CDK4 / 6抑制剂/雄激素受体抑制剂，（C）抗PD- 1/nab-紫杉醇（D）PARP抑制剂等。该研究纳入69例意向性治疗（ITT）患者中，有20例（29.0％）实现了客观反应率。结果表明，在ITT人群中，尤其是免疫疗法（C组）达到了最高的客观反应率（52.6％）。TOP2A和CD8免疫组织化学评分的体细胞突变可能具有预测TNBC免疫调节亚型免疫治疗反应的潜力。总之，Ib / II FUTURE阶段试验提出了TNBC治疗的新概念，证明了基于亚型的靶向治疗难治性转移性TNBC的临床益处。另外，2019年9月3日，中科院上海生理生化细胞所曾艺团队与复旦大学邵志敏团队等人在Cell Research 杂志发表题为“Protein C receptor is a therapeutic stem cell target in a distinctgroup of breast cancers”的研究论文，该研究发现PROCR可作为生物标志物将TNBC分层为临床相关亚组，并可为该肿瘤亚型提供新的靶向治疗策略（点击阅读）。2019年3月８日，复旦大学邵志敏、上海市健康与疾病基因组学重点实验室黄薇、复旦大学石乐明、上海科技大学生命科学与技术学院王鹏团队等人在Cancer Cell上在线发表了题为“Genomic and Transcriptomic Landscape of Triple-Negative Breast Cancers: Subtypes and Treatment Strategies”的研究论文。该研究全面分析了465例原发性三阴性乳腺癌（TNBC）队列的临床，基因组和转录组学数据，研究结果提供的TNBC综合概况将作为进一步推进TNBC理解和精确治疗的参考（点击阅读）。2019年3月16日，复旦大学邵志敏、余科达及柳素玲共同通讯在Science Advances 在线发表题为“The endogenous retrovirus-derived long noncoding RNA TROJAN promotes triple-negative breast cancer progression via ZMYND8 degradation”的研究论文，该研究发现人内源性逆转录病毒来源的LncRNATROJAN（特洛伊），就是一个潜伏在人体内的特洛伊木马，它在三阴性型乳腺癌细胞中过表达，促进三阴性乳腺癌的进展。2018年４月１０日，复旦大学邵志敏研究组等人在Nature　Communications上在线发表了题为“Characterization of PIK3CA and PIK3R1 somatic mutations in Chinese breast cancer patients”的研究论文，该研究确定PIK3CA（44％），PIK3R1（17％），AKT3（15％）和PTEN（12％）中的体细胞突变在中国乳腺癌患者中普遍且多样化，并鉴定出60个新突变。提高了对乳腺癌中PI3K有影响突变的理解，并且对精确肿瘤学中PI3K靶向治疗具有重要意义。

三阴性乳腺癌（TNBC）涵盖了一部分缺乏雌激素受体（ER），孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达的乳腺癌。TNBC占10％至20％新诊断的乳腺癌病例，并与内脏转移的发生率较高，早期复发的风险较高和预后较差有关。
TNBC是高度异质性疾病，这可能对TNBC的治疗选择有影响。之前的研究对465名中国TNBC患者进行了多组学分析，并提供了迄今为止最大的基因组特征性TNBC数据集。研究人员将TNBCs分为具有不同分子特征的四种mRNA亚型：（1）腔雄激素受体（LAR），（2）免疫调节（IM），（3）基底样免疫抑制（BLIS）和（4）间充质样（MES），鉴定了驱动每种TNBC mRNA亚型的基因组畸变，并提供了有关TNBC异质性和潜在治疗方法。
基因组学的进步推动了“精准肿瘤学”的努力，其目标是基于基因突变的癌症。专注于精准肿瘤学的临床试验通常分为“伞状试验”，“平台试验”和“篮子试验”。伞状试验评估了针对一种疾病的多种靶向疗法，例如BATTLE-2研究和Lung-MAP研究。然而，这些研究主要集中在基因组靶点上，并未考虑分子亚型。平台试验为评估针对多种疾病的多种靶向疗法提供了平台，主要针对难治性实体瘤和罕见肿瘤，例如IMPACT，I-PREDICT和WINTHER平台。篮子试验指的是一种靶向疗法的设计对具有常见遗传异常的多种疾病进行了评估。大多数精准医学试验都将重点放在DNA异常上，但是只有少数肿瘤具有可治疗的基因组改变。除了确定基因组驱动程序畸变外，迫切需要探索治疗靶标。
尽管先前的临床试验已经研究了TNBC的几种靶向疗法，但是这些试验大多数是单臂或双臂疗法，并且它们没有针对特定靶标的TNBC亚型，这可能会限制治疗效果。参照先前的伞状试验，现在提出复旦大学/上海癌症中心TNBC（FUTURE）的Ib / II期试验，该试验首次将TNBC亚型与基因组测序指导的靶向治疗相结合，用于难治性转移性TNBC患者。
FUTURE试验首先通过免疫组织化学（IHC）方法使用三种代表性标记物简化了TNBC mRNA亚型。结合TNBC IHC亚型特定的基因组特征，FUTURE试验允许大多数患者进入相应的精准治疗组。基于已识别的TNBC IHC亚型和基因组生物标记，然后将患者分配到该研究的特定部门。在这里，该研究报告FUTURE试验的中期分析。
该研究发现，TNBC亚型和基因组生物标志物纳入难治性转移性TNBC患者并进行分层，并归入以下七个方面之一：（A）含有卡培他滨/吡替替尼，（B）具有CDK4 / 6抑制剂/雄激素受体抑制剂，（C）抗PD- 1/nab-紫杉醇（D）PARP抑制剂等。该研究纳入了69例难治性转移性TNBC患者，其中位治疗前三线（范围1-8）。
69例意向性治疗（ITT）患者中，有20例（29.0％）实现了客观反应率。结果表明，在ITT人群中，尤其是免疫疗法（C组）达到了最高的客观反应率（52.6％）。TOP2A和CD8免疫组织化学评分的体细胞突变可能具有预测TNBC免疫调节亚型免疫治疗反应的潜力。总之，Ib / II FUTURE阶段试验提出了TNBC治疗的新概念，证明了基于亚型的靶向治疗难治性转移性TNBC的临床益处。

来源：Plant_ihuman iNature

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