【病例】以妊娠期糖尿病首发的线粒体糖尿病一例并文献复习

来源：中华医学会糖尿病学分会

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文章来源：中华糖尿病杂志2020,12(6):415-418

作者：郭佳美 周芳 陈宇 刘聪 厉平

单位：中国医科大学附属盛京医院

摘要

青年女性，以“妊娠期糖尿病”起病，体型瘦小，母系、父系均有糖尿病家族史，母亲听力减弱。胰岛功能检测提示胰岛素敏感性良好，存在胰岛素分泌功能的绝对缺乏，听力检测发现感音神经性耳聋。血液样本线粒体基因检测发现mtDNA A3243G突变，具备线粒体糖尿病的临床特点，血样基因检测确诊线粒体糖尿病。

线粒体糖尿病是一类相对少见的单基因糖尿病，以妊娠期糖尿病起病者更为少见。笔者报道1例以妊娠期糖尿病就诊，而后确诊为线粒体糖尿病的患者，分析其临床特征及诊治过程，并进行相关文献复习，以期帮助临床医师提高在妊娠群体中对该疾病的识别和诊治能力。

病例资料

患者 女，33岁。妊娠24周经口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）诊断为“妊娠期糖尿病”，于妊娠25周起开始采用胰岛素降糖，产前全天胰岛素用量达30 U，产后自行停用，单纯生活方式干预血糖控制良好。产后2个月复查OGTT确诊为“糖尿病（分型待定）”，自诉无听力异常或视物模糊，无肢端麻木、疼痛或感觉异常，无抽搐病史。平素月经规律，13岁月经初潮，3~5 d/28~30 d型，自然受孕，孕1产0。既往史：发现血压高2年，最高达150/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），从未用药治疗。妊娠期最高血压180/110 mmHg，妊娠12周发现尿蛋白++，诊断为“慢性高血压并发子痫前期”，并开始降压治疗，血压控制在140/90 mmHg左右。妊娠36周时因“重度子痫前期”行剖宫产手术，产后自行停用降压药，血压波动在150/100 mmHg左右。

家族史（图1）：母亲50岁时被诊断为“2型糖尿病”、“高血压病”，伴听力下降，体型偏瘦，体质指数（body mass index，BMI）18.8 kg/m2，患病7年后因口服降糖药效果差而改为胰岛素治疗，全天剂量20 U可将血糖控制良好。外公、小姨和4个姑姑患“2型糖尿病”，外公和小姨的BMI分别为20.8、26.6 kg/m2，分别在80和40岁诊断为糖尿病，目前均无明显糖尿病合并症，单纯口服降糖药物治疗；4个姑姑均在50岁左右诊断为糖尿病，BMI为22~25 kg/m2，至今病程4~15年，其中2个正在应用胰岛素治疗。

查体：神志清晰，言语流畅，血压178/110 mmHg，静息心率100次/min，身高158 cm，体重40.0 kg，BMI为16.0 kg/m2，未见骨骼或发育畸形，手指摩擦对比法听力粗查显示听力良好，无多毛或黑棘皮症，无多血质外貌及紫纹，无皮下脂肪萎缩，甲状腺、头、颈、心、肺、腹部、四肢及外生殖器查体均未见异常，四肢肌力Ⅴ级，未见病理反射，四肢触觉、痛温觉、关节觉及震动觉均未见异常。

辅助检查：妊娠及产后OGTT和糖化血红蛋白结果见表1。产后2个月复查尿蛋白++，尿微量白蛋白/肌酐332.9 mg/g，24 h尿蛋白定量0.5 g/d，1型糖尿病自身抗体阴性，血乳酸1.7 mmol/L（参考值0.7~2.1 mmol/L）；血清各项离子、血脂、肝肾功能等均未见异常；心电图：窦性心动过速，心率101次/min；眼底照相提示双眼底动脉硬化、左眼底出血；肌电图未见周围神经传导异常；纯音听阈和声导抗检查提示双耳感音神经性聋。针对患者早发高血压，完善2次不同日肾素血管紧张素醛固酮立位筛查均未见异常；肾上腺增强CT、肾动脉彩超未见异常。

基因检测：深圳华大临床检验中心通过芯片捕获高通量测序对患者的全血样本进行线粒体基因突变检测，显示mtDNA A3243G杂合突变，突变率为26%（图2），对患者母亲血液样本进行线粒体基因突变检测结果为阴性（图3），后经上海交通大学第六人民医院内分泌代谢科糖尿病研究所对患者母亲进行尿沉渣线粒体基因检测，发现mtDNA A3243G突变阳性（图4）。患者其他相关亲属尚未行基因检测。患者明确诊断为线粒体糖尿病（mitochondrial diabetes mellitus，MDM）。

图1  患者家系图

图2  患者血液线粒体基因突变测序图，显示mtDNA A3243G杂合突变，突变率为26%

图3  患者母亲血液线粒体基因突变测序图，结果为阴性

图4  患者母亲尿沉渣细胞线粒体基因检测结果图，发现mtDNA A3243G突变阳性。注：PC为阳性对照，NC为阴性对照；2~7为携带mt3243突变的糖尿病患者血中白细胞的杂胞质性程度，553 bp为未剪切的野生型聚合酶链式反应，423 bp和130 bp为突变型聚合酶链式反应产物的限制性酶切产物

讨论

该例患者的临床特点如下：青年女性，以“妊娠期糖尿病”起病，体型瘦小，母系、父系均有糖尿病家族史，母亲听力减弱。胰岛功能检测提示胰岛素敏感性良好，存在胰岛素分泌功能的绝对缺乏。1型糖尿病自身抗体系列阴性，无听力异常的症状或者体征，但听力检测发现感音神经性耳聋。患者血液样本线粒体基因检测发现mtDNA A3243G突变，具备MDM的临床特点，血样基因检测确诊为MDM。

线粒体疾病具有很强的临床异质性，可累及1个或多个系统，主要影响能量需求较高的组织器官，如神经系统、肌肉、内分泌腺、肾脏、眼、内耳和骨髓等[1]。该突变导致呼吸链缺陷、氧化磷酸化和ATP产生受损[2]。MDM是线粒体疾病的一部分，又称为母系遗传性糖尿病伴耳聋[3]，由Reardon等[4]和van den Ouweland等[5]提出，85%的患者与mtDNA A3243G突变有关，其他与MDM相关的线粒体突变极其罕见，如mtDNA.G9267C和mtDNA.G5913A[6]、mtDNA.A09155G[7]、mtDNA.T14530C[8]等。目前笔者尚未见MDM在线粒体疾病中的发生率，其在糖尿病患者中的比例因国家和种族不同而存在差异。有学者针对中国人群mtDNA A3243G突变所致MDM病临床特征的Meta分析结果显示，通过纳入65篇共276例MDM患者，发现MDM患者在有母系糖尿病家族史者中占比5.28%，在糖尿病诊断年龄≤45岁者中占比3.3%，在随机选择的2型糖尿病患者中占比0.64%[9]，低于韩国的0.9%[10]及日本的1%[11]。不同组织中不同水平的突变mtDNA导致MDM的临床表型不同，同时，线粒体基因突变的异质性水平可能决定MDM表型的严重程度[12, 13]。当细胞中70%的mtDNA携带A3243G突变时，常导致更为严重的临床症状，如身材矮小、心肌病、线粒体脑肌病伴乳酸血症及卒中样发作综合征等。当血细胞中的突变率较低（10%~30%）时，患者表现为糖尿病伴或不伴耳聋，常被误诊为1型或2型糖尿病。约8%的MDM表现类似1型糖尿病，从发病起呈现胰岛素依赖性，可伴有酮症或酮症酸中毒，而多数患者会以类似2型糖尿病的形式隐性起病。

MDM具有以下临床特征：发病年龄不等，通常40岁以前发病；身材矮小，通常BMI<20 kg/m2；强烈的母系遗传糖尿病家族史以及不同程度的听力障碍家族史，听力障碍和糖尿病起病时间可不一致；胰岛细胞功能呈进行性衰退，接近46%的MDM患者在治疗10年内进展为需要胰岛素治疗[14]；黄斑营养不良为MDM的另一特征表现，发病率可达86%[15]；而以血管增生为特点的糖尿病视网膜病变低于预期值，发生率仅为8%；肾损害可高达28%，常在疾病早期出现尿蛋白，甚至尿蛋白可发生于糖尿病及耳聋之前，其病理改变为局灶节段性肾小球硬化[16]；累及其他系统，如脑病表现为卒中，心脏病表现为心室肥厚、心脏自主神经功能紊乱及心肌梗死[17]，肌病表现为运动后痉挛或虚弱。

该例患者有以下几个突出特征，需要引起重视。第一，本例现症者的血液样本检测到mtDNA A3243G突变，但其母亲血液样本该突变为阴性，最终母亲的尿沉渣检测发现了mtDNA A3243G突变。因此，对于临床高度怀疑MDM者，如果血液样本未检测到突变，需考虑进行尿沉渣等组织细胞检测而非轻易排除诊断。研究表明，MDM患者血液白细胞中突变的mtDNA A3243G比例为1%~40%[18]，且其mtDNA A3243G突变异质性随着年龄增长降低，平均每年下降1.4%，而尿沉渣细胞、口腔黏膜上皮细胞、肌肉等组织细胞却有稳定的突变率，原因是白细胞具有极高的更新率，而以上组织更新率低，有些甚至不再分裂增殖，突变会保留下来[19]。所以，骨骼肌（70%~90%）、口腔颊黏膜细胞（40%~50%）及尿沉渣细胞（62%）的突变检出率均高于血液[20]。对于年轻疑似患者，血液样本检测可作为筛查线粒体糖尿病的首选方法；但对于年龄相对较大或者血液白细胞突变阴性的高度疑似患者，应进行其他样本（如口腔黏膜及尿沉渣细胞或肌肉活检）检测。第二，患者虽然存在感音神经性耳聋，但患者日常生活中并无听力下降，听力粗查也无异常，所以对于高度怀疑MDM者，应该借助耳鼻喉科专业测听仪器检查，明确是否存在听力下降，不能仅凭症状或者查体来排除听力障碍。第三，患者产后OGTT的空腹静脉血糖仅6.03 mmol/L，120 min血糖才看到显著异常。因此，提示所有妊娠期糖尿病或妊娠期显性糖尿病患者，产后必须复查标准的OGTT。然而目前的现状是，社区妇幼保健医师甚至大型医院的妇产科医师，对此认识模糊，仅给患者产后复查空腹静脉血糖，导致大量产后持续糖代谢异常的患者未能得到及时诊治。第四，同为MDM的现症者母亲50岁才被诊断糖尿病，进一步证实了MDM患者临床表现有强烈异质性，临床医师应避免纠结于疾病是否具备“早发”特征，母系遗传可能是更重要线索。第五，该患者以“妊娠期糖尿病”起病并非偶然，对于消瘦且产后OGTT复查仍然显著异常的患者，应警惕胰岛功能缺陷的单基因糖尿病，这些患者虽然存在胰岛功能先天缺陷，但由于消瘦、胰岛素敏感性好，因此可长期隐匿在血糖正常或者轻度升高的人群中不被发现；而妊娠期胎盘导致的胰岛素抵抗为疾病的暴露和早期诊断提供了契机。一项来自亚洲的研究结果显示，线粒体突变与妊娠糖尿病有关[21]。荷兰1项对85例孕前已知携带mtDNA A3243G突变的妇女进行的回顾性队列研究显示，23例患有MDM，且9例是以“妊娠期糖尿病”为首发诊断（11.0%，95%可信区间为2.92%~15.02%），其患病率显著高于荷兰普通人群妊娠期糖尿病患病率（1.9%，95%可信区间为1.9%~2.0%）。中国尚无相关数据，因此临床医师更应积极把握妊娠时机，从众多妊娠期糖尿病或妊娠期显性糖尿病患者中识别这种胰岛细胞功能缺陷的单基因糖尿病类型。第六，该患者父系也有强烈的糖尿病家族史背景，因此对于疑诊MDM患者，临床医师应善于从复合家族史中识别并提取存在母系遗传的线索。第七，MDM患者发生心脏自主神经病变的发生风险远高于年龄、性别和病程相同的其他类型糖尿病患者[22]，这一方面解释了为何该年轻患者的静息心率较快（约100次/min），另一方面提示该患者处于发生心肌疾病、心力衰竭的高风险，应注意临床观察。

目前本例尚遗留以下疑问：现症者孕前31岁时即诊断高血压，同为MDM患者的母亲也存在高血压，是否与MDM疾病相关尚不清楚。笔者今后将通过进一步观察患者子代及其他家族成员的血压情况以求推测该位点突变与高血压的内在联系。

临床上“妊娠期糖尿病”与日俱增，这同时是识别原本存在胰岛素分泌先天缺陷的单基因糖尿病患者的契机。对于体型消瘦、母系遗传，尤其是产后OGTT复查不能恢复正常的“妊娠期糖尿病”，应注意排除MDM；而对于老年MDM患者，其他组织细胞线粒体基因突变检测如尿沉渣、漱口水细胞或肌肉细胞的基因检测优于血液白细胞检测。

志谢　上海交通大学第六人民医院内分泌代谢科糖尿病研究所胡承教授对患者母亲进行尿沉渣线粒体基因检测

参考文献  略

来源：中华糖尿病杂志