2018诺贝尔医学奖：治疗癌症工夫在诗外

北京时间10月1日17时30分许，瑞典卡罗琳斯卡医学院在斯德哥尔摩宣布，将2018年诺贝尔生理学或医学奖授予美国的詹姆斯•阿利森（James Allison）与日本的本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面的贡献”。

多少年来，癌症一直被人们视为不治之症，很多人患了癌症，因为心理负担过重或治疗方式没有针对性，导致免疫作用减弱，使得肿瘤极速发展而死亡。为此，世界卫生组织（WHO）提出了一个著名的关于癌症的“三个三分之一”的观念：三分之一的癌症可以预防；三分之一的癌症可以早期发现并治愈；三分之一的癌症病人可以通过有效的综合治疗减轻痛苦，延长生命，提高生活质量，部分有望治愈。

这个观念的核心是治愈，但是需要通过药物。药物治疗（也称化疗）的主导思想和目标是癌细胞和组织，化疗药物当然都是有毒甚至是有害的，在对癌细胞和组织进行毒杀的同时，也会伤及自身健康的细胞和组织，造成杀敌一千，自伤八百的副作用。因此，增强和激发人体免疫系统的功能来抗击肿瘤，是一种主导思想。

但是，免疫系统的力量也具有二重性，一是免疫系统的激活和力量增强，二是免疫系统的抑制和力量减弱。如果增强前者，有可能伤害自身组织和器官；如果加强后者，则免疫力量难以攻击癌症。

细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的作用是抑制免疫T细胞杀光灭癌细胞和病原微生物的功能。阿利森发现了CTLA-4，本庶佑发现了PD-1，并通过研究发现，如果能研制一种抗体来结合CTLA-4和PD-1分子，就能解除对T细胞的抑制，从而激活免疫细胞，得到“负负得正”的结果，这样的调控也称为免疫负调控。

这种方式与传统的手术、放疗、化疗等比较起来，是一种绿色和可持续的治癌之道，因为它适用范围广（广谱，能治疗许多癌症）、副作用少、持续效应高（能持续不断地动员机体免疫的力量）。

阿利森和本庶佑提出，治疗癌症不是非得要瞄准消灭癌细胞，而是要瞄准体内的免疫系统，为T细胞松绑，或解除蒙在T细胞眼睛上的眼罩，让T细胞认清肿瘤细胞，放开手脚攻击癌细胞。这样的技术也称为“免疫检查点阻断”。

在阿利森研究的基础上，制药公司研发了阻断CTLA-4分子的伊匹单抗（ipilimumab）。对人体试验表明，伊匹单抗可以抑制CTLA-4并缩小肿瘤，甚至可以治疗对其他疗法完全无效的晚期癌症患者。2011年，基于CTLA-4的单克隆抗体药物已被美国食品与药物管理局（FDA）批准上市用于治疗黑色素瘤。

本庶佑最早发现了程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）的作用。PD-1主要是在激活的T细胞和B细胞中表达，功能是抑制细胞的激活，这本来是免疫系统的一种正常的自稳机制，因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病，所以PD-1是人体的一道护身符。但是，一旦患癌，肿瘤细胞会高度表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，由此让肿瘤微环境中的PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，就像铁镣拴住了T细胞，使其无法杀伤肿瘤细胞。而PD-1的抗体可以阻断这一通路，恢复T细胞的功能，让英雄能有用武之地，并且持续杀伤肿瘤细胞。1992年，本庶佑首先发现，采用抗体阻断PD-1通路，就可以解放T细胞，让其放开手脚杀灭癌细胞。2014年，第一个PD-1抑制剂在美国上市，癌症的治疗登上了新台阶。

联合使用抗PD-1和CTLA-4的抗体可以通过不同的途径，增强免疫系统对抗肿瘤的能力，这在动物和人体身上的试验都得到证明。一项试验证明，在接受了最优剂量的两种抗体药物治疗后，超过50%的受试者体内的肿瘤缩小了一半以上。与单独使用以上任一种抗体的患者相比，联用两种抗体收到了更明显的效果。

艾利森和本庶佑的获奖表明，癌症防治同样需要新思路。把抑制机体免疫力量的因素去除，如用抗体阻止PD-1和CTLA-4分子，就能动员和解放机体固有的免疫力量，而且能可持续、有效地、广泛地抗御癌症，同时对人不产生或少产生副作用，也是抗癌的一种绿色发展之路。因此，抗癌治癌不必要针对癌症，只要调动和发挥机体的免疫力，就可能获得“工夫在诗外”的效果。

作者：张田勘

来源：光明网