中国科学家在β冠状病毒疫苗研究领域取得重要进展学术资讯

来源：科协频道

编者按：虽然在我国新冠肺炎疫情已经得到有效控制，但是全球范围内疫情形势依然严峻。世界卫生组织总干事谭德塞曾表示，新冠疫情影响或将持续数十年，由此看来，新冠疫苗的研发极为重要且刻不容缓。

2020年6月28日，高福、严景华、秦川、戴连攀作为共同通讯作者在国际顶尖学术期刊Cell杂志上以提前公开的形式发表了题为A universaldesign of betacoronavirus vaccines against COVID-19, MERS and SARS的论文，针对包括中东呼吸综合征（MERS）、2019冠状病毒病（COVID-19）以及重症急性呼吸综合征（SARS）在内的β冠状病毒感染性疾病开发出了通用的疫苗策略。

冠状病毒表面的刺突（S）蛋白呈三聚体构象，负责结合宿主细胞受体，介导病毒的入侵，因此S蛋白是冠状病毒主要的保护性免疫原。S蛋白上有一段受体结合区（RBD）直接负责与宿主受体的对接，是冠状病毒一个十分有吸引力的疫苗靶点。它激发中和抗体的产生，阻断病毒与受体的结合，实现免疫聚焦，且有望避免冠状病毒免疫潜在的抗体依赖增强风险。然而，由于RBD分子量小，免疫原性有限，以之设计的疫苗诱导机体产生中和抗体的能力较弱。

高福团队早在几年前就开始布局MERS冠状病毒疫苗的研发。在此项研究中，研究团队为了克服这种免疫原性限制，构建了MERS冠状病毒 RBD二聚体抗原。他们发现这种通过二硫键连接的RBD二聚体与传统的单体形式相比，能诱导产生更高的中和抗体，并保护小鼠抵御MERS冠状病毒的感染，缓解肺病理损伤。紧接着，X光晶体结构解析揭示出MERS冠状病毒RBD二聚体完全暴露双受体结合的基序，这也是中和抗体的主要靶标。为了获得更加稳定、均一的二聚体抗原，研究团队基于结构进一步优化了二聚体蛋白设计，获得了一种串联重复的RBD单链二聚体（RBD-sc-dimer）。这种串联重复单链二聚体表达形式均一，不含有外源序列，较之前版本的二硫键连接的RBD二聚体疫苗效力得到维持甚至提高。

更重要的是，基于这种设计策略在MERS疫苗中取得的成功，研究团队进一步拓展了其在其它β冠状病毒疫苗研发中的应用，设计了针对COVID-19病毒和SARS冠状病毒的疫苗。同样地，中和抗体滴度较传统的单体形式提高了约10-100倍。这预示着这种RBD二聚体设计策略具有普遍性，将可普遍应用于其他β冠状病毒疫苗的开发，应对未来可能的新发突发冠状病毒威胁。值得关注的是，这种策略设计的抗原在稳定细胞系中能获得很高的表达（g/L水平），具有极大的生产放大潜能，可满足全球对疫苗的巨大需求，可及性强。此外，该策略不含有外源序列，适用于临床应用。

图1.MERS冠状病毒RBD二聚体结构以及串联重复RBD单链二聚体设计策略

目前，中科院微生物研究所基于这一设计策略并开发了COVID-19重组蛋白疫苗，在hACE2转基因鼠的攻毒实验证明具有明显的保护效果，恒河猴攻毒保护试验结果显示，疫苗免疫能诱导产生高水平的中和抗体，显著降低肺组织病毒载量，减轻病毒感染引起的肺部损伤，具有明显的保护作用。该疫苗为全新设计，具有自主知识产权，已于2020年6月19日获批进入临床试验，是我国COVID-19疫苗五条技术路线中第一个获得临床批件的重组蛋白疫苗。

图2.针对β冠状病毒的通用疫苗策略，并在MERS,COVID-19和SARS疫苗中的概念验证

来源：qnyjbs 科协频道

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