突破！上海交通大学梁启明等团队首次发现寨卡病毒引起小头畸形的潜在分子机制学术资讯

来源：iNature

寨卡病毒（ZIKV）引起小头畸形并破坏神经发生。Dicer介导的miRNA生物发生是胚胎脑发育所必需的，并发现在ZIKV感染后其功能会破坏。但是，尚不知道Dicer依赖的miRNA系统与ZIKV诱导的小头畸形之间是否存在直接联系。2020年8月6日，上海交通大学梁启明，南加州大学洛杉矶分校Zhao Zhen及杜兰大学Li Shitao共同通讯在Cell Stem Cell 在线发表题为“The Zika Virus Capsid Disrupts Corticogenesis by Suppressing Dicer Activity and miRNA Biogenesis”的研究论文，该研究在神经干细胞（NSCs）中绘制了ZIKV宿主的相互作用基因组，发现Dicer被ZIKV的衣壳特异地靶向，而不是其他黄病毒，以促进ZIKV感染。该研究确定了衣壳突变体（H41R），失去了这种相互作用，并且不抑制Dicer活性。一致地，ZIKV-H41R的毒性较低，并且不抑制体外神经发生或子宫内皮质发生。流行的ZIKV菌株包含衣壳突变，可增加Dicer结合亲和力并增强致病性。ZIKV感染的NSC显示总体抑制miRNA产生，包括与神经发生相关的关键miRNA，这在ZIKV-H41R感染后未观察到。这些发现共同表明，Dicer的衣壳依赖性抑制是ZIKV免疫逃逸和发病机理的主要决定因素，可能是ZIKV相关小头畸形的基础。

寨卡病毒（ZIKV）与人类的胎儿小头畸形，子宫内发育迟缓和其他先天畸形有因果关系。据报道ZIKV在怀孕期间会感染胎盘和胎脑，特别是针对神经干细胞和祖细胞（NSC）。然而，目前尚不清楚为什么仅黄病毒家族的ZIKV与小头畸形和其他先天性缺陷有关，这要求对其免疫逃逸和发病机理有更好的了解。像其他黄病毒一样，ZIKV的RNA基因组编码一个多聚蛋白，该多聚蛋白被切割成三个结构蛋白和七个非结构蛋白。但是，在NSC中ZIKV蛋白的宿主分子靶标仍然非常未知。
RNA干扰（RNAi）在许多真核生物中都是重要的生物学过程，在此过程中，小的RNA分子会中和靶向的mRNA分子以抑制翻译或基因表达。Dicer是一种基本的microRNA（miRNA）生物发生酶，它通过将双链RNA（dsRNA）或前体miRNA（pre-miRNA）的茎环结构切割成短dsRNA来启动RNAi途径，并将一串dsRNA直接装入RNA诱导的沉默复合物（RISC）。

文章模型（图源自Cell Stem Cell ）

成熟的miRNA与目标mRNA上的互补位点完美或部分配对，从而导致mRNA稳定性或翻译受到抑制。miRNA几乎参与每个细胞过程，对于细胞分化，发育和体内平衡至关重要。miRNA的失调与人类多种疾病有关，例如，Dicer缺失在动物模型中导致小头畸形，并且几种miRNA（例如let-7a，miR-9，miR-17，miR-19a）在胎儿脑发育过程中起着至关重要的作用。此外，最近在NSC，星形胶质样SVG-A细胞和蚊子中记录了ZIKV感染后宿主miRNA的失调。但是，尚不知道Dicer依赖的miRNA系统与ZIKV诱导的小头畸形之间是否存在直接联系。
尽管在建立感染模型和疫苗开发方面已取得了巨大进展，但有关ZIKV的两个重要问题尚待解决：（1）什么决定了ZIKV对胎儿脑发育的独特发病机制？（2）ZIKV从低致病性病毒演变为高致病性病毒的机制是什么？
通过在NSC中建立ZIKV-宿主相互作用组，该研究确定Dicer是ZIKV感染的限制因子和ZIKV衣壳的特异性结合伴侣。ZIKV衣壳而不是其H41R突变体拮抗Dicer的酶活性并破坏miRNA的生物发生，从而导致体外培养的NSC的神经发生受损和体内的皮质发生。这些发现共同表明，Dicer的衣壳依赖性抑制是ZIKV免疫逃逸和发病机理的主要决定因素，可能是ZIKV相关小头畸形的基础。

来源：Plant_ihuman iNature

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