刘嵘教授：关注朗格罕细胞组织细胞增生症，让疾病治疗之路越走越宽

来源：中国医学论坛报

朗格罕细胞组织细胞增生症（LCH）是由包括langerin阳性（CD207 +）树突细胞增殖和炎性浸润导致组织损伤为特点的组织细胞疾病，好发于幼年儿童，临床表现复杂多变，轻者为自限性的单纯骨或皮肤损害，重者可累及多个危险器官甚至危及生命，是儿科血液系统疑难罕见病之一。

“流窜”多器官多系统，
LCH的早期诊断踪迹难以捕捉

关于LCH的诊断，刘嵘教授认为对临床医生来说是个考验。LCH既可以侵犯单个器官或系统，也可同时侵犯多个器官或系统，最常见的病变位于骨骼，可见于70%以上的LCH患者，症状包括疼痛、肿胀、病变区域的病理性骨折等。而临床中LCH所致的皮疹常常成为患者就诊时的首发症状，特别是小年龄组患者，典型表现为弥漫性累及四肢及躯干部的红色至紫色丘疹，散在分布的红色丘疹伴有中央溃疡区形成，溃疡结痂后，触诊存在棘手感；皮疹消退以后，可留下色素脱失斑。可以说除了心脏和肾脏，身体其他系统都有可能受累，这也给LCH的早期诊断增加了难度。

除了早期诊断的困难，LCH患者的病情还会反复和部分呈进行性加重，因此刘嵘教授说这个疾病给临床医生的第二个考验就是陪伴，要有足够的耐心陪伴患者，根据个体病情调整治疗方案，和他们经历不同阶段的治疗过程。

寻觅潜在发病机制与有效治疗药物，
LCH谜题有待更多解法

刘嵘教授在介绍该病发病机制时用到“神秘”一词来形容。LCH是否具有肿瘤起源，抑或是自身免疫紊乱所致，目前还需要更多研究证实。诸多目前看来令人费解的临床表现，让LCH显得比肿瘤更复杂，但研究者们的探索一直没有停歇。关于LCH的潜在发病机制，目前学界有认为其可以被定义为过度活跃的ERK驱动的髓性肿瘤性疾病，激活的RAS-RAF-MEK-ERK信号通路基因突变及信号激活在LCH致病机制中具有重要作用。这也为LCH的治疗提供了一种新思路。

治疗方面，虽然目前化疗仍是LCH传统经典方案，但临床可以通过相关基因检测出LCH细胞的体细胞突变情况（这个突变与遗传无关），对患者进行临床和基因层面的分级分层，这样在化疗效果不佳的患者中可以针对性地使用相应的靶向药物。其中近年来不少研究就发现一部分LCH患者中存在 BRAF V600E突变，因此可以采用BRAF抑制剂进行治疗。

随后刘嵘教授分享了一个病例，这是一位诊断为LCH的患儿，就诊时有皮疹、发热、肝脾肿大和血液系统改变，之前在当地接受多次化疗治疗病情一直没有改善。在详细了解病情后，刘嵘教授采用BRAF抑制剂达拉非尼对该患儿进行治疗，第二天体温就恢复正常，第3、4天时皮疹明显消退，治疗一周后肝脾明显回缩。经过综合治疗，这名患儿至今病情稳定并一直随诊。刘嵘教授认为，对不耐受化疗或难治性复发的患者，尤其是常规治疗无效，多次反复复发的患者，靶向治疗是一个值得探索的方向。

但刘嵘教授同时指出，关于靶向治疗在LCH中的应用还需要更多研究来充实临床循证证据，目前为止靶向治疗并不能替代传统化疗，但其高度个体化和精准化的特点，可以作为传统化疗基础上治疗手段的有效补充。未来，有关靶向药物适应患者人群、剂量与治疗方案规划以及基因层面更多通路的问题还有待进一步探索。

提升临床与社会对LCH的认知水平，
实现罕见病的早诊早治

作为罕见病的一种，LCH的临床表现和治疗相关内容并没有被大众所熟知，甚至很多临床医生对LCH的诊断依据也不甚了解，这就导致疾病诊断的困难和起始治疗的滞后，最终影响LCH患者的长期生存。因此，刘嵘教授也呼吁不同科室的临床医生能够了解LCH的临床症状特征，必要时采用影像学、检验学等方法完善疾病诊断。

比如，LCH患儿刚开始肺部受累时大多没有临床表现，即使肺部CT出现了很典型的LCH改变，患儿都可能没有症状；在肺部受累特别严重时，患儿可能会表现出咳嗽、呼吸困难等症状，而且是以呼吸困难起病的更多，而前期的咳嗽容易被误诊为过敏性咳嗽，咳嗽变异性哮喘等，这也提示临床医生在遇到总是治不好的咳嗽和呼吸困难时，要考虑是否有罕见病的可能，以降低漏诊、误诊的可能性。尤其是广大基层医生，由于客观条件限制，很难实现早期诊断的正确性，为此，刘嵘教授也希望通过对医生们进行罕见病知识培训，来提高他们的诊断意识，早日实现罕见病的早发现、早诊断和早治疗。