系列连载（三）| 基于MR的脑“组织学”评估指导静脉溶栓研究学术资讯

编者按

Stroke & Vascular Neurology（SVN）新近上线“多模式磁共振指导下超时间窗静脉溶栓治疗急性缺血性卒中”系列文章。SVN编辑部联合中国卒中学会青年理事会，特邀中国人民解放军总医院内科临床部神经内科田成林教授、第三军医大学第一附属医院神经内科陈康宁教授，以及复旦大学附属华山医院神经内科曹文杰副教授，根据他们从业多年的临床实践经验，分别对该系列研究进行深入剖析。编辑部将对三位老师的经典解读进行连载，敬请关注！

第三篇解读，来自复旦大学附属华山医院神经内科曹文杰副教授。

解读专家曹文杰副教授

博士，副教授，国家二级心理咨询师。复旦大学附属华山医院神经内科副主任医师。担任中国卒中学会青年理事，中国研究型医院学会神经血管监测组委员，中华医学会神经血管介入协作组委员。Stroke & Vascular Neurology杂志审委。澳大利亚皇家墨尔本医院脑研究中心访问学者。擅长脑血管介入治疗，卒中颈动脉超声和TCD评估。以第一作者或通讯作者发表SCI文章16篇，中文核心期刊文章8篇。

基于MR的脑“组织学”评估指导静脉溶栓研究

一、文章梗概

SVN新近发表了两篇基于MR错配影像指导下，发病时间不明和发病12小时内的急性脑梗塞患者静脉溶栓预后的临床研究1,2。第一项研究纳入了104例急性卒中（acute ischemic stroke, AIS）溶栓患者，其中42例发病时间不明（unknown time of onset, UTO）。UTO组的MRI入组标准为：非大血管闭塞性脑梗塞，DWI/PWI错配（PWI/DWI体积>1.2）或DWI-FLAIR错配（DWI显示的梗死灶在FLAIR对应区域未显示高信号）。最终，UTO组溶栓后3个月预后良好（mRS 0～2）率为76.19%，与4.5小时窗内溶栓组的预后良好率（70.96%）无统计学差异。作者认为在多模式MR影像的指导下，对发病时间不明的非大血管闭塞性脑梗塞患者给予静脉溶栓治疗是安全有效的。这项研究的亮点在于结合了两种MR影像评估标准（PWI/DWI错配或DWI/FLAIR错配）来筛选可能从静脉溶栓中获益的UTO患者。美中不足的是，“PWI/DWI错配”是由软件计算获得，还是手工测量，或者研究者主观评估，文中并没有给出说明。

另一项研究纳入了601例发病<12小时的溶栓患者。其中发病时间在4.5小时时间窗内的患者327例，4.5～12小时426例。所有患者行急诊MR均存在DWI/T2WI错配（DWI显示的梗死灶在对应区域T2WI未显示高信号）。结果显示发病4.5～12小时组的溶栓预后与≤4.5小时组溶栓预后无显著性差异。作者认为DWI/T2WI错配是一个有效的影像学指标，可用于甄别出可能从静脉溶栓中获益的发病在4.5～12小时的AIS患者。这项研究的创新点在于只采用DWI/T2WI错配（而不是4.5小时时间窗）作为发病<12小时患者静脉溶栓的适应症。发病在4.5小时内的患者，也必须存在DWI/T2WI错配才能接受静脉溶栓治疗。这确实是一项敢于创新的开创性研究！但是，此研究中无论是4.5小时窗内溶栓组还是超窗溶栓组，90天的预后良好（mRS 0～1或NIHSS好转≥8分）率都超过了85%。如此之高的预后良好率，在既往的溶栓研究中并无报道，需要通过进一步的分层分析来寻找潜在的原因。

二、脑“组织窗”代替“时间窗”指导AIS治疗

继WAKE-UP和MR WITNESS两项临床试验结果发表之后，国内两个卒中中心也分别在SVN上发表了自己所做的MR指导下超窗溶栓的临床研究结果。王拥军教授和David Wang教授联合执笔在SVN上发表题为“Tissue window, not the time window, will guide acute stroke treatment”的述评3，评论认为，随着影像学技术的发展和普及，越来越多的卒中中心已经能够开展急诊高级CT与MR检查，这使得AIS影像学评估不再仅仅依赖常规头颅CT。通过更为高级的影像学检查评估脑“组织窗”，代替既往绝对化的“时间窗”，指导AIS急性期治疗，将是今后卒中领域的研究方向。

三、梗死核心的MR评估

临床研究中，影像学评估的手段和标准不尽相同，但目的都是为了在治疗前确定脑缺血区域的组织学变化。最主要的是明确梗死核心是否已经形成，以及形成的大小。DWI序列可反映梗死早期的细胞源性水肿，因而可作为组织坏死的标准。早期研究表明，DWI病灶与最终的梗死体积密切相关4。绝大部分的卒中临床研究都采用“DWI高信号”计算梗死核心体积，出现DWI高信号被认为是脑组织已发生不可逆性梗死的标志。但是，也有研究报道，早期DWI病灶与真正的梗死核心病灶并不完全重合。DWI病灶提示梗死核心的假阳性率大约为24%5。另外，在实现了早期再灌注后，约有30%～50%的患者可能出现DWI病灶的逆转6,7。所以，在WAKE-UP和MR WITNESS研究中，“DWI高信号”不再被当作梗死核心的标志，只有出现FLAIR高信号才提示梗死已不可逆。这一概念的转变，提示早期梗死核心的影像学识别方法仍在不断探索中。还有学者提出，可以利用软件测定DWI病灶不同部位的信号强度，设定某个阈值，从而将DWI病灶分为“DWI正常病灶”和“DWI异常病灶”8,9，从而协助临床更好的评价梗死核心。在AIS研究中，仍需要进一步的优化脑“组织窗”的评估方法，建立精准可行的影像学标准。

四、“组织窗”并不代表一切

随着急诊MR和其他一些高级影像学手段的运用和普及，一些预测急性期治疗预后的影像学方法被研发出来。这其中大部分是针对脑“组织窗”的评估，包括基于灌注影像的梗死核心/缺血半暗带错配和DWI/FLAIR错配。但除了组织窗，仍有很多临床和影像学特征与溶栓预后相关。比如，PRISMS研究显示，非致残性卒中患者溶栓预后与阿司匹林治疗没有显著性差异10。而我们中心的一项研究发现，孤立的穿支动脉区域（基底节，丘脑和脑干）梗死临床预后与梗死灶的大小和解剖部位相关，而与是否接受溶栓治疗无显著相关性11。这表明，AIS患者能否从溶栓治疗中获益，不能仅凭“组织窗”来预测。急性梗死灶的解剖学定位，病变血管的类型，以及患者是否为致残性卒中，都是医生在决策前需要综合评判的因素。

五、结论

在过去只有常规CT的时代，临床医生严格按照时间窗来进行溶栓治疗，这让很多仍能够从溶栓中获益的超窗患者失去了宝贵的治疗机会。而基于MR的脑“组织窗”评估，突破了4.5小时时间窗的限制，使溶栓治疗进入一个更为精准的时代。期待国内学者，在此领域能够有更多更新颖的研究成果问世。

Reference

1. Jie Zhao, Hongmei Zhao, Runtao Li, Jiangtao Li, Chang Liu, Juan Lv, et al. Outcome of multimodal MRI-guided intravenous thrombolysis in patients with stroke with unknown time of onset. Stroke and Vascular Neurology. 2019

2. Qing-ke Bai, Zhen-guo Zhao, Lian-jun Lu, Jian Shen, Jian-ying Zhang, Hai-jing Sui, et al. Treating ischemic stroke with intravenous tPA beyond 4.5 hours under the guidance of a MRI DWI/T2WI mismatch was safe and effective. Stroke and Vascular Neurology. 2019

3. David Wang, Yongjun Wang. Tissue window, not the time window, will guide acute stroke treatment. Stroke and Vascular Neurology. 2018

4. Warach S, Gaa J, Siewert B, Wielopolski P, Edelman RR. Acute human stroke studied by whole brain echo planar diffusion-weighted magnetic resonance imaging. Annals of neurology, 1995,37(2):231-41.

5. Kranz PG, Eastwood JD. Does diffusion-weighted imaging represent the ischemic core? An evidence-based systematic review. American journal of neuroradiology, 2009,30(6):1206-12.

6. Olivot JM, Mlynash M, Thijs VN, Purushotham A, Kemp S, Lansberg MG, et al. Relationships between cerebral perfusion and reversibility of acute diffusion lesions in DEFUSE: insights from RADAR. Stroke; a journal of cerebral circulation, 2009,40(5):1692-7.

7. Carrera E, Jones PS, Alawneh JA, Klaerke Mikkelsen I, Cho TH, Siemonsen S, et al. Predicting infarction within the diffusion-weighted imaging lesion: does the mean transit time have added value? Stroke; 2011,42(6):1602-7.

8. Heiss WD, Sobesky J, Smekal U, Kracht LW, Lehnhardt FG, Thiel A, et al. Probability of cortical infarction predicted by flumazenil binding and diffusion-weighted imaging signal intensity: a comparative positron emission tomography/magnetic resonance imaging study in early ischemic stroke. Stroke; a journal of cerebral circulation, 2004,35(8):1892-8.

9. Na DG, Thijs VN, Albers GW, Moseley ME, Marks MP. Diffusion-weighted MR imaging in acute ischemia: value of apparent diffusion coefficient and signal intensity thresholds in predicting tissue at risk and final infarct size. American journal of neuroradiology, 2004,25(8):1331-6.

10. Khatri P, Kleindorfer D O, Devlin T, Sawyer RN Jr, Starr M, Mejilla J, et al. Effect of Alteplase vs Aspirin on Functional Outcome for Patients With Acute Ischemic Stroke and Minor Nondisabling Neurologic Deficits: The PRISMS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;320(2):156-166.

11. Yang L, Cao W, Wu F, Ling Y, Cheng X, Dong Q. Predictors of clinical outcome in patients with acute perforating artery infarction. J Neurol Sci. 2016;365:108-13.

至此，多模式磁共振指导下超时间窗静脉溶栓治疗急性缺血性卒中”系列连载已完结，在此，特别鸣谢中国卒中学会青年理事会、首都医科大学附属北京朝阳医院神经内科李淑娟老师对本期系列解读的精心筹划与组织约稿，并向一直以来给予中国卒中学会SVN编辑部中文解读工作学术支持的中国卒中学会青年理事会全体成员致以最衷心与最诚挚的感谢！