刘光慧/汤富酬/曲静发现人干细胞“年轻化”因子

骨关节炎是与机体衰老密切相关的退行性骨关节病，严重影响老年群体的生活质量。中国40岁以上群体骨关节炎患病率近50%。对于骨关节炎患者，目前尚无安全有效的治疗方法。间充质干细胞的衰老和耗竭被认为是骨关节炎的主要诱因之一【1】。因此，揭示干细胞衰老的分子机制将为有效干预骨关节炎提供线索和靶标。

2019年3月26，中国科学院生物物理研究所刘光慧研究组、北京大学汤富酬研究组和中国科学院动物研究所曲静研究组合作在Cell Reports发表题为Maintenance of nucleolar homeostasis by CBX4 alleviates senescence and osteoarthritis的研究论文【2】，首次阐明表观调节蛋白CBX4（Chromobox homolog 4）具有稳定间充质干细胞核仁异染色质结构、维持干细胞年轻化的作用。更为重要的是，由慢病毒介导的CBX4过表达基因治疗可显著缓解骨关节炎小鼠模型的病理表型。这些发现揭示了人干细胞衰老的新机制，为通过单基因操作逆转干细胞衰老和治疗骨关节炎提供了新的思路和手段。

CBX4是PRC1（Polycomb repressive complex 1）蛋白复合物的组分之一，作为转录抑制因子，其在机体发育和细胞分化过程中发挥表观调控作用【3】。在该研究中，研究人员发现CBX4是维持人间充质干细胞年轻态的重要分子开关。CBX4在衰老的人间充质干细胞中表达量显著下调；利用CRISPR/Cas9敲除CBX4可导致人间充质干细胞加速衰老。在机制方面，CBX4通过与核仁及异染色质蛋白的相互作用，维持核仁rDNA异染色质稳态，确保rRNA适度转录、防止蛋白质过度翻译，从而维持细胞的年轻状态。在细胞水平，过表达CBX4单因子即可延缓人间充质干细胞的衰老；在组织水平，向骨关节炎小鼠模型的关节腔中注射CBX4过表达慢病毒能降低衰老细胞比例、抑制炎症反应、刺激软骨再生，从而有效缓解骨关节炎的病理过程。

图 CBX4维持核仁异染色质稳态，抵御细胞衰老及骨关节炎

该研究揭示了维持核仁异染色质稳态及调控人干细胞衰老的新机制，从概念上证明了通过基因治疗的方式激活干细胞“年轻化因子”治疗骨关节炎的可行性，为衰老相关疾病的干预提供了全新的解决方案，在老年医学和再生医学中具有重要应用前景。

据悉，该研究工作由中科院生物物理所、中科院动物所、中科院干细胞与再生创新研究院、北京大学、首都医科大学宣武医院等机构合作完成。中科院生物物理所刘光慧研究员、北京大学汤富酬研究员以及中科院动物所曲静研究员为共同通讯作者。中科院生物物理所博士后任晓庆、北京大学博士研究生胡博强及中科院动物所研究员宋默识为并列第一作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.02.088

制版人：珂

参考文献

1. Ganguly P. Age-related Changes in Bone Marrow Mesenchymal Stromal Cells: A Potential Impact on Osteoporosis and Osteoarthritis Development. Cell Transplant. 2017 Sep;26(9).

2. Xiaoqing R. Maintenance of nucleolar homeostasis by CBX4 alleviates senescence and osteoarthritis. Cell Reports. 2019.

3.Simon, J.A., and Kingston, R.E. (2013). Occupying chromatin: Polycomb mechanisms for getting to genomic targets, stopping transcriptional traffic, and staying put. Mol. Cell 49, 808–824.