【分析】高龄妊娠对母胎结局的影响

来源：中华医学会围产医学分会

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【摘要】 目前高龄孕妇比例越来越高。随着妇女年龄的增长，其生育能力下降，糖、脂代谢异常, 内、外科及妇科疾病发病率增加，这些高危因素均可导致高龄孕妇母胎不良结局增加。高龄孕妇的妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、前置胎盘、胎盘植入、胎儿畸形、流产、早产、巨大儿、胎儿生长受限等并发症升高。另外，剖宫产率增加，子宫破裂、产后出血、羊水栓塞、产后血栓风险也增加。本文通过分析高龄孕妇诸多高危因素，做好产前评估及孕期管理，是保证母婴安全的关键一步。

【关键词】 母亲年龄； 妊娠结局

【Abstract】At present, the amount of pregnancies with advanced age has increased dramatically. As maternal age increasing, the fertility, glucose and lipid metabolism decreased. The incidence rate of physical disease, surgical disease and gynecological disease is higher and higher. The above risk factors increase maternal and fetal adverse pregnancy outcomes，including gestational diabetes mellitus, hypertensive disorder complicating pregnancy, placenta previa, placenta increta，fetal malformation, miscarriage, preterm birth, macrosomia, intrauterine growth restriction and other pregnancy complications. In addition, the risks of the uterine rupture, postpartum hemorrhage, amniotic fluid embolism and postpartum thrombosis increase according to the rate of cesarean rising. Do well in antenatal assessment and management during pregnancy through analyzing various risk factors at women with advanced age, which is vital to ensure maternal and fetal safety.

【Key words】Maternal age; Pregnancy outcome

随着社会的不断发展及人们受教育程度的提高，我国妇女的平均生育年龄自20世纪90年代以来呈现上升趋势，近年国内经产妇群体开始增加，高龄孕产妇数量亦随之增加。随着年龄增长，女性的生理代谢出现一系列改变，加上工作压力和生活压力使高龄女性承受着社会与家庭带来的各种负担，从生理到心理的改变使得高龄女性成为妊娠期合并症及并发症的高风险人群。了解高龄妇女妊娠结局的影响因素，可以帮助产科医生做好高龄孕妇的管理，也是降低各种并发症发生的关键。

一、

高龄孕妇的概念

一般是将预产期达35岁以上的妊娠女性称为高龄孕妇，属高危妊娠范畴。伴随着围产医学的发展，孕期管理水平的提高，真正对妊娠结局影响较大的是40岁以上的孕妇。35岁以后随着年龄增长生育力逐渐下降，高龄女性所具有的生理特征和心理因素决定了她们的妊娠结局与适龄孕妇有着明显差异。生殖医学领域的研究揭示了＞40岁是卵巢低反应高危因素,近10年，许多国家已把高龄孕妇的年龄限定在40岁以上[1-4]。在临床实践中，35～40岁的妊娠妇女可以获得良好妊娠结局，大量的研究结果也显示，40岁以上的女性妊娠合并症和并发症要明显高于40岁以下的人群[5],因此40岁以上的高龄妊娠女性应该受到高度关注。

二、

高龄女性的生理特征

（一）高龄女性生殖内分泌特点 

伴随年龄增长, 人类不可避免出现生殖系统衰老，高龄女性的卵巢和子宫等器官功能均显著下降。卵母细胞质量与数量下降，导致卵巢储备功能和卵子质量下降，对外源性促性腺激素的反应能力显著降低，分泌性激素水平逐渐降低，出现月经周期变化及排卵障碍；子宫内环境，包括子宫内膜容受性、子宫腔正常形态和适当子宫张力，也随年龄增长而明显变差；子宫内膜在形态和功能上的一系列改变，包括胶原含量增加,内膜细胞中雌、孕激素受体减少及发生蜕膜化内膜容积与子宫血流量减少等因素，均导致妊娠率及胚胎着床率较年轻女性显著降低[6-7]。

（二）高龄女性代谢特点 

1. 肥胖：

随年龄增长，体内脂肪堆积过多、分布异常、体重增加，女性肥胖发生率逐渐上升。肥胖直接导致糖尿病、冠心病患病率增加，且增加女性罹患各种癌症的风险，如子宫内膜癌、子宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌等；肥胖的育龄妇女受孕率也降低，妊娠期糖尿病、妊娠期高血压等妊娠期并发症增加；肥胖使剖宫产几率、妊娠期胎儿畸形率、新生儿死亡率均升高；还有研究显示肥胖甚至影响母乳喂养的时限[8]。

2. 糖代谢：

随着年龄增长，女性机体功能已经由旺盛期逐渐转向衰退期,机体各个器官、组织逐渐衰老，酶、激素水平等均呈退行性改变,机体对血糖的调节能力下降，糖代谢紊乱的发生率增加。糖代谢异常主要与胰腺分泌胰岛素能力逐步下降、胰岛素受体及其胰岛素亲和力下降、胰动脉硬化造成胰腺缺血和功能下降有关，尤其是在肥胖人群中，由于脂肪组织的过度堆积，存在胰岛素受体后缺陷，产生胰岛素抵抗，β-细胞负荷过大，以至衰竭，胰岛素分泌减少，受体后缺陷加重，血糖进一步升高。另外脂肪组织分泌多种影响组织代谢的激素，包括瘦素、细胞因子、脂联素、促炎的物质等，这些物质影响胰岛素的敏感性及β-细胞的功能，同时隐藏在肥胖病人的脂肪组织中的非结合的脂肪酸也导致胰岛素抵抗增加和β-细胞功能紊乱，这些因素均导致糖代谢异常[9]。

 3. 脂代谢：

随着年龄增长，脂蛋白酶活性减退、肝细胞表面的低密度脂蛋白受体的活性和数量均降低，使低密度脂蛋白分解代谢率降低。老化的肝细胞还降低饮食诱导的载脂蛋白B合成，一些高龄女性表现胆固醇、甘油三酯过高，高密度脂蛋白水平过低，低密度脂蛋白水平过高，临床出现高脂血症。血脂代谢紊乱对血管的内、中、外膜均可造成损害,促进动脉粥样硬化，影响血管舒缩功能，容易诱发与血管病变相关的内科慢性疾病。

（三）高龄女性患内外科、妇科疾病风险增加 

1. 内分泌疾病：

肥胖和糖、脂代谢异常等这些高危因素的存在，使机体患各种慢性代谢性疾病几率均明显增加。（1）糖尿病：随着年龄的增长，2型糖尿病发病率明显增加，长期的高糖状态，可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官慢性进行性病变、功能减退及衰竭。（2）甲状腺疾病：甲状腺疾病的患病率随年龄增长而增加,女性患病率明显高于男性。临床最为常见的甲状腺疾病主要有甲状腺功能亢进、甲状腺功能减低、单纯性甲状腺肿、自身免疫性甲状腺炎、甲状腺腺瘤、甲状腺癌等。（3）生殖内分泌疾病：随着年龄增长，下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常，女性的性激素水平不稳定，出现异常子宫出血、排卵障碍、卵巢早衰等问题[10]。

2. 高血压疾病：

流行病学研究表明，高血压的发病率随着年龄的增长而增加，约有10％继发于其他疾病，如糖尿病、慢性肾病、甲状腺疾病及血管疾病[11]。高血压疾病的主要相关因素是糖、脂代谢异常导致血管内皮细胞功能异常，动脉血管的弹性功能及结构受到影响，逐渐丧失顺应性,动脉储备能力下降,继而出现收缩压升高；另外高龄女性工作压力大、心理负担重等,一定程度上也会增加高血压疾病的发生发展。

 3. 代谢综合征：

是以肥胖、高血糖( 糖尿病或糖调节受损)、血脂异常[高甘油三酯血症和（或）低 HDL-C 血症]以及高血压等聚集表现、影响机体健康的临床症候群，代谢综合征的中心环节是肥胖和胰岛素抵抗，高龄女性恰恰具有肥胖、糖脂代谢紊乱这些危险因素，因此高龄女性代谢综合征发病率随着年龄的增长逐渐增加[12]。

4. 自身免疫性疾病（Autoimmune disease, AID）：

流行病学研究提示AID女性患者发病率明显高于男性，干燥综合征、抗磷脂综合征、未分化结缔组织病、系统性红斑狼疮、毒性弥漫性甲状腺肿、类风湿性关节炎等疾病多发年龄段在30～50岁左右的育龄女性[13]。AID 患者往往伴有血糖、血脂代谢和血液系统的异常[14]。高龄女性的糖脂代谢异常基础使之成为AID的高发人群。

5. 外科疾病：

肥胖和糖、脂代谢异常直接导致胆石症的发病率增加，且40岁后发病率随年龄增长，女性多见于男性。胆石症又是急性胰腺炎的高危因素，国内流行病学研究发现急性胰腺炎致病因素中以胆道疾病为主，约占50%[15]。因此高龄女性胰腺炎的发病率也随年龄增长而增加。

6. 妇科疾病:

随着年龄增长女性生殖系统疾病如子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫腺肌病等发病率逐渐增加。流行病学调查显示，育龄期是子宫内膜异位症的高发年龄，其中76％在25～45岁；生育少、生育晚的女性发病率明显高于生育多、生育早的女性；子宫腺肌瘤、子宫肌瘤是女性最常见的良性肿瘤，好发于30～50岁妇女；随着宫颈病变筛查技术的进步，子宫颈上皮内瘤变和宫颈癌患者明显的年轻化，越来越多的患者为生育年龄的女性，宫颈锥切术则作为一种保留生育功能的手术治疗方法被广泛应用，致使高龄女性中一部分人有宫颈手术史，宫颈组织的部分切除使宫颈长度缩短，宫颈的纤维组织减少，降低了宫颈承托力，使宫颈呈病理性扩张和松弛[16]。

（四）高龄女性与瘢痕子宫 

近20年来,世界范围内剖宫产率呈急剧上升趋势,国内平均剖宫产率已达54.472%,部分地区甚至达71.588%[17]。高剖宫产率留给后剖宫产时代大量的瘢痕子宫。另外高龄女性患子宫肌瘤、腺肌症几率高，病灶剔除手术导致的瘢痕子宫也占据了瘢痕子宫总数的一部分比例。瘢痕子宫成为再次妊娠叠加于高龄之上的又一高危因素。

三、

高龄孕妇心理健康问题

妊娠和分娩使妇女角色转换呈现为一种压力状态,对个体会带来重大的身体和心理上的应激反应。特别是高龄产妇,过分担心自己超过最佳生育年龄是否能安全度过妊娠期、分娩期以及胎儿是否健康和新生儿是否会出现意外等。另外，高龄女性接受辅助生殖技术的比例升高，对妊娠的担忧加倍，尤其那些反复多次经历辅助生殖技术助孕失败的孕妇精神更是备受折磨，长期处于反复的期盼与失望交替的紧张状态中。此外，一些女性受传统思想的影响，认为不能生育是一种罪过，常产生内疚、悲观和失望等不良情绪[18]。焦虑和抑郁这些精神因素作为心理应激源,通过相关的神经心理等中介机制影响着高龄孕妇全身各系统、各器官的功能。孕期焦虑、抑郁情绪使孕妇的产科合并症明显增多[19]。

四、

高龄对生殖生育的影响

上述高龄女性的各种生理代谢特点及心理障碍特点也是对生殖生育的影响基础，使得妊娠各种并发症发生率增加。

（一）高龄对受孕的影响 

随着年龄增长，生殖系统功能下降，导致受孕率明显降低[20]。高龄女性的肥胖问题，合并子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌症等妇科疾病，也严重影响受孕和胚胎着床能力[10]。法国的一项对因无精症而采用供精人工授精助孕的健康女性研究其年龄对生育力的影响，结果表明，随着年龄的增加接受人工授精女性的妊娠率逐渐下降，经过12个人工授精周期治疗后，＜31岁的女性的累积妊娠率达74％，年龄在31～35岁的女性累计妊娠率降至62%，而＞35岁女性累计妊娠率为54%[21]。

（二）高龄妊娠合并症及并发症对孕妇的影响 

1. 妊娠期糖尿病：

孕期女性体内拮抗胰岛素样物质增加以及高龄孕妇糖代谢的改变，导致高龄孕妇合并糖尿病的人数明显增加。妊娠合并糖尿病可导致母亲妊娠期高血压、感染、酮症酸中毒等症。妊娠早期高血糖容易引起胎儿畸形，流产，晚期可以引起胎膜早破、早产、胎儿宫内窘迫、甚至胎死宫内；胎儿容易出现羊水过多及巨大儿或胎儿生长受限；新生儿容易出现呼吸窘迫综合征，新生儿低血糖及低钙血症、低镁血症；妊娠期糖尿病的孕妇子代患糖尿病的风险也会增加[22]。

2. 妊娠期高血压疾病：

Gilbert 等[23]对40岁以上孕妇进行大样本对照研究,发现高龄初产妇慢性高血压发生率是适龄初产妇的5倍，高龄经产妇是适龄经产妇的9倍，高龄经产妇子痫前期高于适龄经产妇2倍。另外高龄女性的内科病史或隐匿存在(潜在)的疾病(包括肾脏疾病、糖尿病和自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等)、多胎妊娠（尤其是辅助生殖技术导致的双胎或多胎数量增加）等风险因素增加了子痫前期的发生。高龄孕妇孕期精神、心理因素均会增加妊娠期高血压疾病的发生[24]。妊娠期高血压疾病可导致：不可控制的重度高血压、高血压脑病和脑血管意外、子痫、心功能衰竭、肺水肿、多脏器功能衰竭、完全性和部分性 HELLP 综合征、弥散性血管内凝血、胎盘早剥和胎死宫内、胎儿生长受限、胎儿窘迫和新生儿窒息等风险[25]。

3. 妊娠期合并甲状腺疾病：

妊娠期甲状腺功能异常增加孕妇贫血、妊娠期高血压疾病、胎盘早剥、产后出血的发生概率，严重的甚至出现充血性心力衰竭、甲状腺危象等，也增加流产、早产、胎儿生长受限、低出生体重儿、新生儿呼吸窘迫综合征、婴儿智力异常的发生概率[26]。另外，甲状腺球蛋白抗体(TR-Ab)可以通过胎盘刺激胎儿甲状腺激素分泌,抗甲亢药物也可以通过胎盘抑制胎儿的甲状腺激素分泌，因此，妊娠合并甲亢时胎儿甲状腺功能也可能出现异常。胎儿发生甲亢可导致胎儿生长受限、胎儿心功能衰竭、胎死宫内、骨成熟过快、新生儿颅缝早闭伴智力受损、新生儿甲亢等严重后果。同样，胎儿发生甲减也可导致胎儿骨骼延迟发育、神经系统发育障碍等严重后果[27]。

 4. 与瘢痕妊娠相关的前置胎盘与胎盘植入：

有过剖宫产手术史的经产妇再生育时有剖宫产瘢痕妊娠的危险。Rotas等[28]研究剖宫产瘢痕妊娠的发生率为 1∶ 1 800～1∶ 2 216， 剖宫产瘢痕妊娠若未及时处理可能发生严重出血，甚至中晚孕期需切除子宫，或危及母儿生命。
     

高龄孕妇发生前置胎盘的几率升高，主要与有多次流产史及宫腔操作史有关，内膜受损导致子宫内膜炎或萎缩性改变，再次妊娠时子宫蜕膜血管形成不良，胎盘血供不足，胎盘面积增大以获取足够营养。另外随着年龄增长，胶原纤维逐渐取代了子宫肌层动脉血管平滑肌纤维，加重了子宫动脉血管的硬化，限制了动脉血管腔的扩张，进而限制了胎盘的血流，导致蜕膜血管化形成过程缺陷，最后导致前置胎盘的发生。有报道显示，有过1次或2次剖宫产史的孕妇发生前置胎盘的风险分别增加2.2倍和4.1倍[29]。还有研究显示，瘢痕子宫孕妇发生凶险的前置胎盘和胎盘植入的风险也大幅度增加[30]。

5. 高龄孕妇合并AID：

妊娠合并自身免疫性疾病的孕妇自然流产、胎儿生长受限、低出生体重儿，早产、胎死宫内、子痫前期、子痫、HELLP综合征等发生率明显增加[31-32]。妊娠和AID有相互影响，妊娠又可加重AID的病情，有的甚至在孕期发生灾难性的后果，如灾难性抗磷脂综合征、肺动脉高压、肺栓塞、心肌损伤、心衰、狼疮性肾炎、狼疮脑病、狼疮危象等，直接威胁到孕妇的生命安全。

6. 高龄孕妇合并其他基础疾病：

因为高龄女性的生理特征导致其易患其他系统慢性疾病，如肥胖、高脂血症、糖尿病、慢性高血压、肾脏疾病等，在此基础疾病存在的前提下妊娠，增加母儿不良结局,如子痫前期、胎盘早剥、肾衰、胎儿宫内生长受限、流产、早产、胎死宫内等，基础疾病的存在也增加了剖宫产率[33-34]。

7. 高龄孕妇并发早产风险：

主要相关因素有：（1）高龄孕妇机体内微量元素的缺乏导致胎膜张力下降,宫颈弹性减弱；阴道自净功能的下降易致生殖道上行感染,进而更易导致胎膜早破、早产。（2）高龄女性应用辅助生殖技术比例增多，早产的发生率增加[35]。（3）妊娠合并子宫肌瘤，中晚期妊娠肌瘤变性增加早产风险。（4）高龄女性宫颈疾病手术治疗后宫颈机能不全而导致早产[36]。（5）焦虑、抑郁的精神状态诱发早产[37]。（6）高龄孕妇妊娠期各种合并症（如妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、肾病、外科疾病、自身免疫性疾病、前置胎盘等）导致早产。

（三）高龄妊娠对胎儿的影响 

1. 高龄孕妇的胎儿丢失问题：

随着孕妇年龄的增长胚胎非整倍体、多倍体或嵌合体等染色体异常及胚胎畸形发生率增加，早期流产以及一些不明原因的胚胎停止发育发生率升高[38]。合并有妇科疾病的高龄女性和既往有人工流产或宫腔镜等宫腔操作引起宫颈管损伤，或因宫颈疾病术后宫颈机能不全的高龄女性也有较高的流产率[36]。妊娠合并糖尿病的高龄孕妇或合并AID的女性都有较高的流产和死胎的风险。

2. 高龄妊娠的产前诊断问题：

随着孕妇年龄的增长，胎儿染色体异常显著增加。以最常见的唐氏综合征为例，发生率约为妊娠的1/500、出生儿的1/1 000~1/800,而在35岁以上的高龄孕妇，唐氏综合征的发生率增加到了1/270~1/200[39]。另外先天性畸形如先天性唇腭裂、开放性神经管畸形、无脑儿、脑积水、心脏畸形等的发病率也随之增加[40]。研究发现，孕妇年龄越大,畸形儿的发生率越高,尤其是＞40岁孕妇的胎儿畸形率高达14.15%；另外高龄女性应用辅助生殖技术避开了自然受精过程中多种天然屏障，子代发育异常的可能性也增大[41]。以上种种原因均提示了高龄女性妊娠做产前诊断的必要性。

3. 高龄妊娠对胎儿发育影响：

（1）胎儿生长受限：由于高龄孕妇容易合并各种内外科和妇科疾病，妊娠期各种并发症增多，直接影响子宫和胎盘的血流，胎盘功能不全,物质交换障碍,影响胎儿氧和营养物质供应,从而影响胎儿正常发育；辅助生殖技术导致的双胎、多胎发生率增加[42]，高龄孕妇精神压力大或焦虑的状态均可导致胎儿生长受限、低出生体重儿的发生率明显增加。（2）巨大儿：主要原因可能是随着妊娠次数的增加,宫腔内体积变化,经产妇腹壁松弛，胎儿体重随之增加。也有部分高龄产妇则是孕妇本身及家属对妊娠过于重视，孕期营养补充过度导致体重明显增加,造成肥胖以及妊娠期合并糖尿病导致的巨大儿增多[43]。

五、

高龄妊娠对分娩的影响

（一）高龄女性阴道分娩的风险 

女性在 35 岁之后，盆腔关节韧带逐渐变硬, 弹性下降，阴道伸展力和子宫收缩力都有所下降；高龄产妇肥胖因素，巨大儿的发生使子宫过度膨大，出现原发性子宫收缩乏力和腹肌收缩乏力，导致第二产程产力不佳，可能出现各种产程异常。同时，肥胖孕妇盆底脂肪组织过厚占据盆腔空间，加上外阴脂肪堆积，从而影响胎头下降和胎儿娩出。妊娠合并子宫肌瘤的患者，其肌瘤位置也可能造成产程延长或梗阻产道。以上因素均可使剖宫产率和产钳助产率升高[44]。

（二）高龄妊娠导致剖宫产率增加 

因高龄产妇本身具备的高危因素（如合并有妊娠期高血压疾病、糖尿病、前置胎盘等并发症）不宜阴道分娩；或因瘢痕子宫担心阴道分娩有子宫破裂的风险；或有不良孕产史,此次妊娠比较困难，胎儿珍贵不愿阴道试产；或因为年龄因素心理压力大，对阴道试产的信心不足；高龄的经产妇随着孕产次增加，腹壁松弛，臀位、横位等胎位异常的发生率高；另外在当前复杂的医疗环境中，许多高龄孕妇对分娩安全期望值较高，在阴道分娩存在许多不确定因素的前提下，往往会放宽手术指征从而增加了剖宫产率。Kozinszky 等[45]曾报道35岁以上初产妇的剖宫产率是非高龄孕妇组的2倍。

（三）产时及产后并发症 

1. 子宫破裂：

在我国高龄经产妇中瘢痕子宫的比例较高，剖宫产瘢痕愈合不良，瘢痕弹性及韧性差，再次妊娠的晚期及分娩时容易发生子宫破裂。高龄孕妇因妇科疾病子宫手术史，也是子宫破裂的高危因素[46]。另外，高龄孕妇子宫肌纤维弹性逐渐变差，尤其是高龄经产妇子宫肌层变薄，经产妇宫缩过强或伴随巨大儿的发生时子宫破裂风险增加[47]。

2. 羊水栓塞：

高龄经产妇是羊水栓塞的高发人群，主要与高龄经产妇间隔多年再妊娠，期间又有多次的流产经历，造成子宫创伤，使子宫壁变薄，且子宫下段、宫颈内口存在不同程度的陈旧性损伤，再次妊娠分娩时的子宫收缩过强或各种不当的催产、引产均是诱发羊水栓塞的重要原因[48]。

3. 产后出血：

高龄产妇子宫肌纤维弹力减低,容易产后子宫收缩乏力，是导致产后出血的风险因素之一。同时,高龄经产妇精神紧张，产程中体力消耗大、多次妊娠与分娩、妊娠合并子宫肌瘤等原因影响子宫的收缩和缩复功能均为产后出血的风险因素。随着经产妇瘢痕子宫的增多，胎盘因素已成为严重产后出血的主要原因，瘢痕子宫合并的凶险性前置胎盘更是造成严重产后大出血、休克、弥散性血管内凝血，甚至切除子宫的危险因素。

4. 产后血栓形成：

妊娠期间孕妇的血液处于高凝状态，阴道分娩或剖宫产时血管内皮受损，分娩前后胀大的子宫压迫下腔静脉，盆腔静脉扩张，血流速度缓慢，加之高龄产妇产后活动少、卧床增多、体型肥胖以及糖、脂代谢特点等均为静脉血栓形成的风险因素。另外当妊娠合并抗磷脂综合征或其他自身免疫性疾病时,血栓栓塞性疾病风险进一步增加,可以发生在产前,也可以发生在产后[31] 。

综上所述，高龄孕妇存在诸多高危因素，严重影响妊娠结局。产科医生应高度关注高龄女性的妊娠问题，重视高龄孕妇的孕前评估及孕期管理，积极处理妊娠期间的合并症及并发症，做好防范措施，最大程度保证母婴安全。

参 考 文 献（略）

  杨慧丽, 杨孜. 高龄妊娠对母胎结局的影响 [J/CD].中华产科急救电子杂志, 2016, 5(3): 129-135.