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科技工作者之家 2019-04-04
来源:BioArt
病毒免疫逃逸和宿主免疫耗竭是导致慢性病毒感染建立的重要因素。HCV(丙型肝炎病毒)感染后慢性化比例大于70%,但机制尚不清楚【1】。长期以来,临床上缺乏对HCV急性感染期肝脏原位免疫病理的观察,基础研究中缺乏合适的小动物模型,相关的研究受到非常大限制。
4月3日, 中科院上海巴斯德研究所唐宏团队在 Nature Communications 上发表了标题为 NKG2A is a NK cell exhaustion checkpoint for HCV persistence 的论文。该研究利用团队前期构建的慢性HCV小鼠感染模型【2】,鉴定出NK细胞表面的NKG2A分子在HCV建立慢性感染中的关键性作用。
首先,研究发现HCV慢性感染的建立伴随着肝内NK细胞及CD8+ T免疫耗竭。但靶向经典的CD8+ T耗竭信号,如PD-1/Tim-3进行治疗并不能扭转CD8+ T免疫耗竭和慢性感染的发生。
通过比较慢性感染及自限性感染小鼠,研究者筛选到NKG2A在慢性感染小鼠中高表达。阻断NK细胞表面的NKG2A能够扭转NK细胞的耗竭并促进病毒的清除。进一步的研究发现,HCV感染能够上调肝脏细胞上NKG2A的配体,Qa-1的表达,并且以细胞-细胞相互接触的方式诱导NK细胞NKG2A抑制信号的上调。
接下来,研究者发现NKG2A阻断不仅能够逆转NK细胞的耐受,还能够恢复CD8+ T的功能。NK细胞和CD8+ T功能的恢复对NKG2A阻断的抗病毒效应来说同等重要。NKG2A阻断通过增强NK的IFN-γ的分泌,逆转病毒特异性CD8+ T的耗竭。因此,阻断NKG2A能够发挥同时重建天然免疫与适应性免疫活性的“一石二鸟”的作用。
总的来说,本研究揭示了HCV慢性感染建立的免疫学新机制。研究表明,DAA治疗病人较易重复感染,这可能与较弱的保护性免疫有关。考虑到NKG2A抗体已广泛应用于治疗肿瘤、哮喘及干细胞移植等相关的临床实验,其作为DAA联合或补充治疗,或具有重要意义。
据悉,该文章通讯作者为中国科学院巴斯德所所长唐宏和中科院生物物理所陈海荣副研究员,中科院生物物理所张超博士与吉林大学第一医院王晓美为该文章的共同第一作者。
制版人:珂
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41467-019-09212-y
参考文献
1. Vescovo T, Refolo G, Vitagliano G, Fimia GM, Piacentini M. Molecular mechanisms of Hepatitis C virus-induced hepatocellular carcinoma. Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. (2016).
2. Chen J, et al. Persistent hepatitis C virus infections and hepatopathological manifestations in immune-competent humanized mice. Cell Res 24, 1050-1066 (2014).
来源:BioGossip BioArt
原文链接:http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzQyNjY1MQ==&mid=2652468328&idx=7&sn=316eb50383c6754c52906107eabf605c&chksm=84e2e7dcb3956eca9e8ad3aba34fd26b1653775ad70e7afcd0e9fe4f9d4afa080bc1f5b201bd&scene=27#wechat_redirect
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