Nat Comm：嘌呤代谢调控DNA修复与放疗抵抗的关系

来源：BioArt

胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是最常见、恶性程度最高的颅内原发肿瘤，其中位生存期仅~15个月【1】。放射治疗是GBM最重要的治疗手段之一，而放疗抵抗是导致肿瘤复发及进展的首要原因。克服放疗抵抗是提高GBM疗效、延长患者生存期的关键手段。有研究者认为某些基因分子表型的改变与肿瘤放疗抵抗相关，且靶向该分子表型可能逆转放疗抵抗【2】。然而，GBM基因组的高度异质性可能很大程度制约了其对靶向药物的疗效 【3】。因此，寻找不依赖于基因表型、且能逆转放疗抵抗的新策略尤为重要。 

代谢紊乱是包括GBM在内的恶性肿瘤的主要特征之一，且其可能是不依赖于基因分型并调控治疗耐药的新机制，因为不同的致癌基因改变均可激活共同的代谢适应【4】。因此，具有显著基因组异质性的GBM中亦可能存在介导放疗抵抗的共同代谢表型。 

近日，密西根大学放射肿瘤系Daniel R. Wahl教授课题组在Nature Communications杂志上在线发表了题为Purine metabolism regulates DNA repair and therapy resistance in glioblastoma的研究论文，揭示了嘌呤代谢合成与GBM放疗抵抗的相关性。 

在这项研究中，研究人员首先通过质谱分析法（Mass Spectrometry）检测发现，GBM中嘌呤合成增加与放疗抵抗相关。在放疗敏感的GBM细胞中添加外源核苷可降低其对放疗的敏感性，而将FDA认证的嘌呤合成抑制剂麦考酚酸（Mycophenolic acid, MPA; 又称CellCept）处理放疗抵抗的GBM细胞后可提高其对放疗的敏感性；抑制嘌呤补救合成或嘧啶合成通路均不能提高GBM细胞对放疗的敏感性，因此提出嘌呤从头合成是导致GBM对放疗抵抗的关键。 

随后研究人员通过一系列病人来源的异种移植（Patient-Derived Xenograft；PDX）GBM 动物模型（包括腹侧成瘤及颅内常位成瘤模型）进一步证实，嘌呤合成增加是导致GBM对放疗抵抗的关键原因，而该通路的抑制剂麦考酚酸可降低肿瘤内嘌呤水平，显著提高肿瘤对放疗的敏感性并延长动物的生存时间。该课题组首次提出，GBM中嘌呤水平增高可促进DNA修复并导致放疗抵抗，而抑制嘌呤合成可逆转抵抗（下图）。在此临床前期研究的基础上，该课题组已申请将该嘌呤抑制剂CellCept纳入临床I期研究，将其联合放疗应用于临床GBM患者的治疗。该申请已获得美国密西根大学的许可，此临床I期研究正在密西根大学放射肿瘤系进行。

综上，该研究首次提出了嘌呤核苷从头合成途径与GBM放疗抵抗的相关性，嘌呤代谢可成为GBM的一个新的耐药标记及治疗靶点。同时，该项研究为临床1期研究提供了重要的信息，具有很大的转化学意义。 

据悉，该研究由Daniel R. Wahl教授课题组华人科学家周伟华博士参与设计并主导完成。 

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41467-020-17512-x 

参考文献