药物-金纳米颗粒结合的纳米药物：设计、构建和构效关系研究

来源：RSC英国皇家化学会纳米载体在解决现有小分子药物的溶解性、体内稳定性，以及疾病靶向性方面表现出独特优势。随着研究的深入，纳米载体的标准化合成、体内过程，以及纳米药物结构与功能之间的相互关系逐渐引起广泛关注。药物-金纳米颗粒结合物（Drug-conjugated gold nanoparticles）是通过各种共价和非共价的方式，将药物分子负载于金纳米颗粒表面的一类纳米前药集合体。此类纳米前药是前药（Prodrug）概念的纳米化和集成化，具有载药量高、体内循环性质稳定、特定部位药物可控释放、治疗效果好和系统毒性低等优良性质。

近日，中国药科大学药学院丁娅教授团队受邀在 Journal of Materials Chemistry B 发表题为“Gold nanoparticle-conjugated nanomedicine: design, construction, and structure-efficacy relationship studies”的综述文章（DOI：10.1039/C9TB02924A）。该综述主要结合课题组近十年来的相关研究，系统地介绍了药物-金纳米结合物的研究进展、方法与策略、构效关系研究，及其在肿瘤治疗中的相关应用（图 1）。

▲图 1. 基于药物-金纳米粒结合物在纳米药物发展进程中的代表性例证。

在药物分子化学结构中，任何功能团的存在和改变均有可能对药物的理化性质、生物活性、生物利用度和毒性产生重要影响。由此发展的药物“定量构效关系研究”（Quantitative structure–activity relationship，QSAR）已为药物结构设计和优化提供有利的参考和指导。与小分子药物相比，由药物、纳米载体和辅助材料构成的纳米药物具有更加复杂的结构，其各个组成单元对纳米药物整体的性质和效能也具有重要贡献。对纳米药物各个组成单元的合理选择和性质调控将有效调节药物-金纳米结合物的体内、外理化性质、生物学效应，以及毒副作用。以药物-金纳米结合物为模型系统，对纳米药物构效关系的深入研究和成果，为无机纳米材料在生物医学领域的发展和应用提供了材料学、药学和生物学的理论和实践参考。

首先，本文回顾和总结了药物-金纳米结合物体系构建的一般方法，包括非共价和共价的方法。非共价构建主要依赖于药物分子与金纳米颗粒之间的静电相互作用和疏水相互作用，该结合方式相对较弱，优点在于制备难度低，药物易于释放，但缺点在于药物稳定性差，有可能会发生提前释放。共价构建主要通过 S-Au 共价共价键将药物分子结合在金纳米粒表面，包括：(1)含巯基药物与金纳米颗粒直接相连（Bao & Ding, et al., Int. J. Pharm. 2013, 446, 112–118.）；(2)不含巯基的药物分子，通过巯基修饰后连接在金纳米颗粒表面；(3)不含巯基的药物分子，通过多种连接链与金纳米颗粒相连，连接链可包括小分子、聚合物，以及核苷酸等(Ding & Zhang, et al., Biomaterials 2013, 34, 10217–10227.)。

其次，本文对药物-金纳米结合物的构效关系进行了讨论，着重探讨了该纳米药物体系中药物分子与连接链的相对位置（Cui & Ding, et al., ACS Appl. Mater. Interfaces 2017, 9, 8569–8580.）、金纳米粒的尺寸大小（Wu & Ding, et al., Nano Res. 2018, 11, 3396–3410.）对其体内、外性质的影响。

然后，在药物-金纳米结合物体系中增加特异性靶向肿瘤细胞的小分子或多肽配体，能够进一步提升该药物递送系统的有效性和选择性（Ding & Zhang, et al., Part. Part. Syst. Charact. 2014, 31, 347–356; Gao & Ding, et al., ACS Appl. Mater. Interfaces 2017, 9, 31458–31468.）。

此外，将药物-金纳米结合物与其他有机纳米载体结合构成杂合结构的药物递送系统（Bao & Ding, et al., Colloids Surf., B, 2016, 146, 475–481; Bao & Ding, et al., Int. J. Pharm. 2014, 477, 408–415; Zhang & Ding, et al., Biomaterials 2016, 74, 280–291.），不仅继承了药物-金纳米结合物的优良性质，更使其具备成像、光热、自由基清除等多种功能。

最后，文章提出了基于金纳米粒的纳米药物在生物医学应用中需要关注的问题，并展望了其在未来抗肿瘤治疗中的研究方向。

Gold nanoparticle-conjugated nanomedicine: design, construction, and structure–efficacy relationship studies
Wenjie Wang, Jing Wang and Ya Ding*（丁娅，中国药科大学药学院）
J. Mater. Chem. B, 2020,8, 4813-4830
http://dx.doi.org/10.1039/C9TB02924A