【热门题】上海科学家破解新机制—— 哮喘药或将用于治疗“渐冻人” 学术资讯

来源：上海科协

　　运动神经元的进行性死亡，会造成一种严重的神经退行性疾病——肌萎缩侧索硬化，即人们熟知的“渐冻人”。最近，一项由中科院神经科学研究所、神经科学国家重点实验室徐进研究组完成的研究，揭示了导致部分肌萎缩性侧索硬化的新机制，并发现一种目前用来治疗哮喘的药物有可能用来治疗“渐冻人”。相关成果在《大脑》杂志在线发表。

　　一个名为“C9orf72”的基因产生突变，是造成家族性“渐冻人”的最常见因素，也会导致部分散发性“渐冻人”。与大部分基因突变不同，这个“渐冻人”基因出现“差错”的部位不是编码蛋白质的片段，而是非编码区内出现了6个碱基的重复序列。这些重复序列会被“翻译”成具有神经毒性的双肽重复序列。科学家认为，该“渐冻人”基因可能会影响RNA代谢等共同的功能通路，但它们造成神经毒性的具体机制却还不完全明确。

　　徐进研究组首先对“渐冻人”大脑组织、人源细胞进行大量生物信息学数据分析和比对，发现“C9orf72”的6碱基重复序列可以抑制一条称为无义介导的mRNA降解（NMD）通路。而NMD是细胞中清除有害、错误RNA产物的一种监测及防御机制。通过随后的细胞、果蝇、小鼠等实验模型，研究人员发现重复序列主要通过增加应急颗粒、减少细胞质处理小体，来抑制NMD。

　　如果能够激活NMD通路，是否有可能治疗“渐冻人”？研究人员抱着这一想法，在细胞和果蝇模型中增加了NMD核心蛋白的表达，结果显示可以有效阻挡重复序列产生的神经毒性。这给了研究人员很大的鼓舞和信心，他们开始对一些潜在的NMD激活剂进行反复验证。令人欣喜的是，一款名为曲尼斯特的药物，能够稳定激活NMD通路，并对重复序列的神经毒性起到保护作用。早在上世纪80年代，曲尼斯特就在临床上用来治疗哮喘，如果在将来ALS患者临床试验中也有效，或将给“渐冻人”带来新的希望。

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