​Nat Med | 北大朱军组报道安全有效的抗CD19 CAR T细胞疗法

来源：BioArt

嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）T细胞疗法，是肿瘤免疫治疗的重要手段之一。第二代抗CD19 CAR原型（CD19-BBz）最初在2004年被设计出来，CD19-BBz包含有FMC63单链可变片段（scFv）以及胞内的4-1BB共刺激和CD3ζ信号结构域，由CD8α序列组成的铰链和跨膜结构域连接。CD19-BBz CAR通过慢病毒载体转导至T细胞内，被转导的CAR T细胞被称为CTL019 (Kymriah)【1,2】。CTL019和其他的抗CD19 CAR T细胞在治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤和白血病方面有较好的效果，但治疗常常引起严重的毒副作用，包括严重的细胞因子释放综合症(cytokine-release syndrome ,CRS)和神经毒性，这些副作用和患者血清中炎性细胞因子的水平相关【3】。这也迫使人们不断改进抗CD19 CAR结构，在保证CAR T细胞疗效的同时，尽可能减少这些毒副作用。

2019年4月23日，来自北京大学肿瘤医院的朱军教授团队和南加州大学的Si-Yi Chen教授团队合作在Nature Medicine上发表题为A safe and potent anti-CD19 CAR T cell therapy的文章，他们改造出新的抗CD19 CAR 分子（CD19-BBz(86)），CD19-BBz(86) CAR T细胞具有良好的治疗效果，且不会引起严重的CRS和神经毒性。

研究人员以CD19-BBz CAR (CD19-BBz(71))原型为基础，通过改变其中CD8α胞内和胞外序列产生了几种新的CD19-BBz变体（图1）。研究人员通过体外实验发现与CD19-BBz(71) CAR T细胞相比，转导了CD19-BBz(86)的CAR T细胞，在与CD19+肿瘤细胞相互作用之后，会产生更少的细胞因子而抗凋亡分子的表达水平却增高，且CD19-BBz(86) CAR T细胞对CD19+肿瘤细胞的细胞杀伤能力并没有减弱。

图1 抗CD19 CAR 设计机构示意图

随后，研究人员通过SCID-beige小鼠肿瘤模型，发现与原型CD19-BBz(71) CAR T细胞相比，CD19-BBz(86) CAR T细胞并不会引起小鼠的CRS。之后，研究人员在难治性B细胞淋巴瘤患者中进行了CD19-BBz(86) CAR T细胞疗法I期临床试验。该试验招募到26名患者，25人接受了试验治疗。在接受低剂量CD19-BBz(86) CAR T细胞组的6位患者中3位产生了治疗效果，中剂量CD19-BBz(86) CAR T细胞组的8位病人，4位患者获得了部分缓解的治疗效果，高剂量组的11位患者，6位（54.5%）患者获得了完全缓解的治疗效果（图2）。在治疗的副作用方面，25位接受CD19-BBz(86) CAR T细胞治疗的患者中，并没有观察到评分大于1的CRS，也没有任何一位治疗患者有神经毒性损伤表现。检测发现，接受CD19-BBz(86) CAR T细胞治疗患者血清中细胞因子和免疫调节分子，如IL-6，TNF-α，IFN-γ，IL-17A， IL-2， IL-15， IL-5， IL-12 p70， IL-1β和 C反应蛋白 (CRP)都保持在较低的水平。完全或部分缓解患者血清中T细胞效应蛋白颗粒酶A和颗粒酶B的浓度，要高于继续进展的患者。

图2 CD19-BBz(86) CAR T细胞疗法治疗效果示意图。（CR, complete remission; PR, partial remission; SD, stable disease; PD, progressive disease.）

总之，本研究证明了CD19-BBz(86) CAR T细胞对治疗难治性B细胞淋巴瘤具有较好效果，而且不会引起神经毒性和严重的CRS，是一种安全有效的抗CD19 CAR T细胞疗法。