Nat. Chem.：余金权教授组实现了脂肪醇的远程C(sp3)-H键官能化

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原标题：【有机】Nat. Chem.：余金权教授组实现了脂肪醇的远程C(sp3)-H键官能化

C-H键活化反应的发展为复杂分子的合成提供了新策略。然而，C-H键在键强度和电性方面的巨大相似性使得其区域选择性反应受限。近年来，研究人员已经实现了远程C(sp2)-H键的选择性活化，但C(sp3)-H键的非常规位点选择性活化仍极具挑战。尽管目前已有多种钯催化C(sp3)-H键活化反应的报道，但其区域选择性大多局限于C-H键的裂解，进而发生五元环钯化（Fig. 1a）。因此，发展一种可以将关键金属化步骤的选择性从五元环钯化转变为六元环钯化的策略是必要的（Fig. 1b）。近日，美国斯克利普斯研究所余金权教授课题组利用丙酮酸衍生的导向基团与3-硝基-5-氯-2-吡啶酮配体（1），经六元环钯化实现脂肪醇的γ-C(sp3)-H芳基化。导向基的基本设计原理是基于双环钯环的环张力，设计的关键是向双环钯环中引入多个双键，使得5,5-稠合环比5,6-稠合环张力更大，以利于进行六元环钯化。相关成果发表在Nature Chemistry上（DOI: 10.1038/s41557-019-0245-6）。

（来源：Nat. Chem.）

研究初期，作者首先以醇为底物对其γ-C-H键钯化进行研究。作者将简单的丙酮酸导向基（DG1）引入不含β-端基或亚甲基C–H键的异丁醇（2a）中并进行条件筛选。该导向基可以经两步“一锅法”安装，并且经碱和酸后处理即可纯化而无需过柱。然而，反应在多种条件下都没有芳基化产物生成。随后，作者筛选几种不同类型的配体，发现当以5-三氟甲基-2-吡啶酮为配体时，反应能以66%的收率得到γ-芳基化产物。为了验证该γ-C-H芳基化方法的普适性，作者在标准条件下考察了一系列醇底物（Table 1）。β位连有取代基的伯醇能顺利地进行γ-芳基化，并以良好至极好的收率得到所需产物（3a-3g）。二级醇也可以良好的收率转化为芳基化产物（3h、3h′、3i）。链状醇和环醇（3j-3l）中γ-亚甲基C-H键的芳基化进一步显示了该方法的高效性。此外，多种芳基碘化物都与反应相容，并可以良好的收率得到γ-芳基化产物（Table 1）。间位和对位连有给电子或吸电子取代基的亲电试剂能以良好的收率得到相应的产物（4a-4s）。除2-氟苯基碘化物（4t）外，邻位取代的芳基碘化物在标准条件下与反应体系无法兼容。多取代的芳基碘化物以及5-碘吲哚也是合适的底物，能以良好的收率转化为相应的产物（4u-4w）。

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为进一步利用六元环钯化策略解决远程选择性的C(sp3)-H活化的难题，以及考虑到伯C-H键比亚甲基C-H键反应活性更高，作者以含有β-亚甲基C-H键的3-戊醇为底物进行初步研究。当使用DG1时，反应以84%的分离收率（γ:β=2:1）获得芳基化产物。然后，作者考察了含有不同螯合部位的导向基团，结果发现衍生自2,3,5,6-四氟-4-CF3-苯胺（DG2）的酰胺导向基团在碱性条件下能专一地得到γ-C(sp3)-H键芳基化产物，收率为72%（6b和6b'，Table 2）。因此，作者发展了两种醇参与的γ-C-H键活化方法：DG1与吡啶酮配体显示出更高的活性但选择性较低（γ:β=2:1）; DG2的收率略低，但具有专一的γ选择性。值得注意的是，尽管β-伯C-H键通常比γ-伯C-H键活性更高（>20:1），但上述方法实现了环金属化中位点选择性的转变（6e-6g）。底物5a-5d的高度γ-选择性芳基化也显示了区域选择性转变的普适性。衍生自4-庚醇的底物含有四个β-和四个γ-亚甲基C-H键，能以45%的收率专一地得到6h，其它类似的底物也具有优异的γ选择性（6i，6j）。环状醇以及伯醇底物也实现了位点选择性的转变，主要得到γ-芳基化产物（6k-6p）。

（来源：Nat. Chem.）

为进一步了解该γ-选择性的来源，作者进行了一系列机理实验（Figure 2）。动力学实验结果表明，C-H裂解是β-和γ-C-H键芳基化的决速步（KIEγ=4.4，KIEβ=2.7，Figure 2b）。KIE实验结果表明，γ-C(sp3)-H键芳基化的初始速率比β-C(sp3)-H键（kγ/kβ=4.1）的更快，这与产物分布相一致。此外，作者将底物2g和8以1:1的比例进行环钯化，反应以62%的分离收率仅得到六元钯环7。7能够与芳基碘反应，得到产物3g（Figure 2c）。

（来源：Nat. Chem.）

总结：余金权教授课题组发展了一种脂肪醇远程C(sp3)-H键官能化的方法。通过引入具有张力的导向基团，该研究使得以往优先的五元环钯化变为倾向于六元环钯化。该方法适用于多种底物，并能耐受一系列官能团。该方法简单实用，且导向基的安装和脱除易于操作。