Science：破解腺苷酸环化酶三维结构，有助揭示外界信号如何传导到细胞内部

来源：生物谷

在一项新的研究中，来自瑞士苏黎世联邦理工学院、保罗谢勒研究所和苏黎世大学的研究人员阐明了一种通过细胞膜将信息传递到细胞内部的信号通路的一个重要部分。相关研究结果发表在2019年4月26日的Science期刊上，论文标题为“The structure of a membrane adenylyl cyclase bound to an activated stimulatory G protein”。

图片来自Paul Scherrer Institute/Markus Fischer。

所有活细胞的内部通过细胞膜与外界隔开。细胞膜保持细胞完整，并保护它们免受负面影响。但它们也是传递营养物和信息的障碍。因此，细胞膜含有能够选择性地获取所需物质或将信息从外部信号传递到细胞中的机制。哺乳动物中的一个重要信号通路由三个组分组成：第一个组分是识别信号并被它激活的受体。第二个组分是所谓的G蛋白，它与活化的受体结合并将信号传递给一种或多种效应蛋白。在这种情形下，效应蛋白是腺苷酸环化酶（denylyl cyclase），即这个信号通路的第三个组分。这种酶被G蛋白的一个亚基激活，并在一种生化反应中产生一种称为环腺苷酸（cAMP）的第二信使。cAMP引发细胞内的各种反应，比如，在心脏细胞中，它增加了细胞膜对钙离子的通透性，从而导致心率增加。如今，在这项新的研究中，这些研究人员借助于电子显微镜研究了一种特殊类型的腺苷酸环化酶，并且在3.4埃的分辨率下解析出这种这种类型的膜蛋白的迄今为止最为详细的三维结构图。有益的自我抑制论文通讯作者、苏黎世联邦理工学院生物化学研究所助理教授和保罗谢勒研究所生物与化学部门信号转导机制研究组负责人Volodymyr Korkhov说道，“要了解细胞中的信号通道如何发挥作用，首先就必须详细地了解它所涉及的组分是什么样子。我们的研究为阐明腺苷酸环化酶在cAMP信号链中的确切功能作出了重要贡献。”Korkhov说，“令人吃惊的是，在确定与G蛋白的α亚基结合在一起时的腺苷酸环化酶的结构时，我们发现这种蛋白似乎能够进行自我抑制。”这种蛋白的一部分负责这种自我抑制。这一部分阻断这种酶的活性位点，从而阻止cAMP过量产生。对腺苷酸环化酶的分子结构的这种新见解提供了对外部信号如何导致重要的第二信使cAMP的受控产生的更好理解。细胞中的cAMP浓度在心血管疾病、某些肿瘤和2型糖尿病的产生中起着重要的作用。Korkhov解释道：“在未来，我们的新研究结果有助于鉴定出抑制或激活腺苷酸环化酶的药物，这取决于导致疾病的原因是cAMP过量产生还是cAMP缺乏。”低温电镜检测这些研究人员使用低温电子显微镜（cryo-EM，低温电镜）获得了他们的结果。这种形式的透射电子显微镜在低于-150摄氏度的温度下运作。待检测的样品在液体乙烷中快速冷冻，因而保持它的天然结构。这种方法越来越多地用于生物结构的研究。论文第一作者、Korkhov实验室博士生Chao Qi说，“深入了解腺苷酸环化酶的结构是令人兴奋的。自从发现这种蛋白以来，它的结构是难以捉摸的，我很高兴我能够在我的博士研究生涯中利用低温电子显微镜阐明这种结构。”