历史上第二篇，宋宝亮/戚炜揭示分泌蛋白Gpnmb与肥胖相关

来源：iNature

哺乳动物的代谢受不同器官之间复杂的相互作用的调节。当在肝脏中被抑制时，白色脂肪组织（WAT）中的脂肪酸合成增加。

2019年5月6日，武汉大学宋宝亮及上海科技大学戚炜共同通讯在Nature Metabolism 在线发表题为“Gpnmb secreted from liver promotes lipogenesis in white adipose tissue and aggravates obesity and insulin resistance”的研究论文，该研究将糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（Gpnmb）鉴定为脂肪生成中重要的调控因子。抑制肝固醇调节元件结合蛋白途径导致Gpnmb的转录增加并促进膜蛋白加工成分泌形式。 Gpnmb刺激WAT中的脂肪生成并加剧饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗。在人类中，Gpnmb与体重指数密切相关，是肥胖的强烈危险因素。这些结果表明Gpnmb是调节WAT中脂肪生成的肝脏分泌因子，并且Gpnmb抑制可以提供肥胖和糖尿病的治疗策略。

2019年4月9日，同济大学口腔医学院孙瑶，王佐林，暨南大学张弓，北京航空航天大学王晓刚共同通讯在Nature Metabolism 在线发表题为“The long noncoding RNA lnc-ob1 facilitates bone formation by upregulating Osterix in osteoblasts”的研究论文，显示lnc-ob1通过上调成骨转录因子Osterix来调节小鼠的成骨细胞活性和骨形成。 lnc-ob1的表达在成骨细胞中富集并在成骨细胞生成期间上调。有趣的是，该研究证明了lnc-ob1的成骨细胞特异性敲入增强了骨形成并增加了骨量。 在机制上，lnc-ob1可能通过抑制H3K27me3甲基化来上调小鼠和人成骨细胞中Osterix的表达。该研究的数据表明lnc-OB1调节骨形成并且可能是治疗骨质疏松症的药物靶标（点击阅读）。

肥胖的特征在于脂肪组织中过量的甘油三酯积累。肥胖人群患代谢紊乱的风险较高，包括2型糖尿病，心血管疾病，非酒精性脂肪性肝病甚至癌症。肝脏和脂肪组织是两个主要的器官，它们协同作用以维持脂质体内平衡。摄入一餐后，肝脏吸收葡萄糖并将其转化为脂肪酸和甘油三酯，然后分泌为极低密度脂蛋白的主要成分。极低密度脂蛋白中的甘油三酯通过脂蛋白脂肪酶的作用被脂肪细胞摄取并主要储存在白色脂肪组织（WAT）中。

在饥饿的条件下，WAT中的甘油三酯被水解，由此释放的脂肪酸和甘油被运回肝脏，在那里发生糖异生和酮生成以根据需要补充血液中的能量来源。通过这种方式，肝脏和WAT合作维持脂质体内平衡。此外，肝脏分泌称为肝细胞因子的蛋白质因子，调节其他组织中的代谢紊乱。最近的蛋白质组学研究表明，肝脏可能会释放数百到数千种蛋白质进入血液循环，这表明肝细胞因子值得进一步研究。

脂质生物合成受转录因子家族的严格调控，甾醇调节元件结合蛋白（SREBPs）在内质网（ER）中作为膜结合前体产生。当细胞胆固醇水平下降时，SREBPs与SREBP切割激活蛋白（SCAP）形成复合物，并易位至高尔基体进行蛋白水解过程。由此释放的核形式的SREBP（nSREBP）进入细胞核并激活下游基因的转录。然而，当细胞胆固醇水平升高时，内质网中的Insig-1和Insig-2与SCAP相互作用并阻止SCAP-SREBP复合物的内质网-高尔基体转运，从而抑制SREBP成熟和随后的脂质生物合成。 SREBP1c主要参与脂肪酸合成，而SREBP2优先调节胆固醇合成和摄取。

WAT中的基因表达

以前的研究表明，Insig-1和Insig-2受到gp78介导的泛素化和降解的影响。 Gp78是内质网膜锚定的E3泛素连接酶。它还针对HMG-CoA还原酶（HMGCR），一种参与胆固醇生物合成的限速酶，用于蛋白酶体降解。有趣的是，肝脏特异性gp78敲除小鼠（L-gp78  -  /  - ）中HMGCR的稳定性被SREBP途径的抑制所取代，导致肝脏中脂质生物合成的净减少。同时，在这些动物的WAT中观察到脂肪酸合成的增加。在肝脏特异性Scap缺陷小鼠（L-Scap  -  /  - ）中也观察到类似的现象，当肝脏脂质生物合成减少时，WAT接管肝脏将葡萄糖转化为脂肪酸的功能。然而，潜在的机制尚未确定。

在这里，研究人员鉴定糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（Gpnmb）作为由L-Scap  -  /  - 和L-gp78  -  /  - 小鼠的肝脏分泌的蛋白质。 升高的Gpnmb循环水平增加WAT中的脂肪酸合成并加剧饮食诱导的肥胖（DIO）和胰岛素抵抗。 用中和抗体阻断Gpnmb可改善DIO和胰岛素敏感性。 重要的是，血清Gpnmb水平与体重指数（BMI）密切相关，并且是人类肥胖和糖尿病的危险因素。 因此，该研究发现，Gpnmb介导肝脏与WAT的通讯作用，并在平衡全身脂质体内平衡中发挥重要作用。总而言之，加上血清Gpnmb水平与人类肥胖和糖尿病的强烈关联，这些发现进一步表明血清Gpnmb在临床诊断和干预代谢紊乱方面的潜在应用。