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科技工作者之家 2020-09-07
来源:X一MOL资讯
靶向蛋白水解的嵌合体(Proteolysis targeting chimera,PROTAC)是基于泛素-蛋白酶解系统而发展的一种通过小分子化合物来诱导实现靶蛋白降解的新技术。PROTAC概念由Crews在2001年 提出,最初基于多肽段的PROTAC,分子量大,活性低,其应用前景并不被看好。2008年,完全基于小分子的PROTAC问世,再一次引起人们关注,遗憾的是其活性仍然停留在微摩尔级。直至2015年,基于E3连接酶VHL和CRBN的PROATC相继被报道,其活性也终于达到了纳摩尔级。至此,PROTAC技术进入了蓬勃发展期,其在靶向“不可成药”靶点和克服耐药性方面展现出了巨大的潜力,引发了学术界和工业界的极大兴趣。PROTAC作为一类双功能小分子,可以同时结合靶向蛋白与E3 连接酶,促使形成非常重要的三元复合物,随之将泛素分子标记到靶向蛋白质上,然后通过泛素-蛋白酶解系统将靶向蛋白降解。区别于传统的小分子药物作用机制,PROTAC最大特点在于其诱导蛋白降解后可以重复利用,即“催化”特性。另一方面,PROTAC较大的分子量(~1000 Da)也造成其透膜性和在细胞内的累积较差,从而一定程度上制约其活性。来源:X-molNews X一MOL资讯
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