专家点评 | 刘坚博士等揭示JNK1/2可抑制肺鳞癌的发生发展

来源：BioArt

点评 ： 林爱福（浙江大学）

针对癌症驱动基因的个性化治疗在最近些年取得良好疗效【1】。比如说，得益于转基因小鼠的模型，肺腺癌明确了一些驱动基因（如EGFR和ALK），从而显著的推动了其靶向治疗【2】。因此，肿瘤驱动因子的明确对靶向治疗癌症是意义显著的【2】。在中国或全球，肺癌是发病人数和死亡人数最高的癌症类型。所有肺癌患者中，鳞癌和腺癌约各占30%和40%左右。尽管肺鳞癌肿瘤的全基因组测序已经提供了一份全面的基因突变图谱，但是其关键驱动因子（相关突变可以单独自发诱导鳞癌）还是未知。

现有基因编辑技术可能阻碍肺鳞癌关键基因的发现。在肺癌小鼠模型中，通过支气管引用腺病毒或慢病毒表达的Cre是一种常规且有效的诱导基因编辑的方式。但是，这样的方式一般在肺泡上皮细胞（腺癌的主要来源细胞）会更有效率一些。考虑到支气管上皮粘附的糖蛋白等“防御层”，病毒介导的Cre在支气管上皮细胞（肺鳞癌的主要来源细胞）的侵入程度可能被显著减弱。

近日，美国NIH的Francesco DeMayo团队（第一作者为刘坚博士）在Nature Communications 杂志上发表题为JNK1/2represses Lkb1-deficiency-induced lung squamous cell carcinoma progression的文章【3】，揭示了JNK1/2可以抑制LKb1缺失诱发的肺鳞癌的发生发展。

研究人员利用之前发表的CCSPiCre小鼠模型【4】（在支气管上皮细胞有很强的活性）针对了一系列鳞癌里高突变的基因进行相应的基因编辑。刘坚博士发现LKb1的单独缺失可以诱导自发性鳞癌，而其它基因只会诱导腺癌（比如p53, Pten, Mig6或KrasG12D）或者没有表型（如Smad4）。系统分析小鼠肺鳞癌早期和晚期的变化显示JNK1/2活性在鳞癌发生发展中是逐渐缺失的。同时，体内敲除JNK1/2会显著加速Lkb1缺失诱导的小鼠鳞癌发生发展，而激活JNK1/2则明显抑制小鼠鳞癌发生发展。临床上，JNK1/2活性在肺鳞癌患者肿瘤中是被抑制的，而其活性是和患者存活率是正相关的。

机制示意图

总得来说，这项研究不仅发现LKB1是肺鳞癌的关键调控基因（首个临床相关基因的单独缺失会诱导自发性肺鳞癌），而且证明了JNK1/2是一个肺鳞癌的潜在药物靶点。

专家点评

林爱福 （浙大生科院教授，从事分子细胞肿瘤学研究）

肺鳞癌是长期困扰人类健康的重要疾病隐患，迫切需要寻求其发生调控的节点信号和分子靶点等相关基础研究的重要突破。作为刘坚在美国德州医学中心的同事兼好友，目睹了本项目的整个研究历程。最初鼓舞人心的表型，即Lkb1缺失可以单独诱导自发性鳞癌，是在贝勒医学院期间发现的。本以为可以一气呵成，谁知实验室整体搬迁到NIH。这一搬迁足足推迟了整个课题1年多（Lkb1缺失需要13个月时间诱导自发性鳞癌）。尽管如此，考虑到这一发现对肺鳞癌领域或将有重大推进作用，尤其是目前特异靶向肺鳞癌的药物还未研发成功的情况下，尽快完成这一研究就变得极有意义。在NIH又历时3年多的坚持下，刘坚这一工作在Nature Communications正式发表。期间在几轮审稿过程中，该工作的科学研究意义已经得到各顶级杂志认可，只可惜因为缺乏临床相关实验数据结果（受到实际操作困难），失去将这重要研究成果在更大平台上展示的机会。总而言之，希望当前研究工作能够突破并向前推动肺鳞癌领域的生命医学研究，也期待刘坚博士后续能够持续深入解读并推动该节点信号和分子靶点的临床转化，造福肿瘤病患。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-019-09843-1 

参考文献

1. Roy S. Herbst, et al., Nature, Jan. 2018

2. Aditi P. Singh, et al., Expert Opinion on Drug Discovery, Feb. 2018

3. Jian Liu, et al., Nature Communications, May. 2019.

4. Jian Liu, et al., Cell Reports, Mar. 2015.