屠呦呦《Nature》子刊发文，揭秘青蒿素发现过程

来源：中外学术情报

屠呦呦，药学家，中国中医研究院终身研究员兼首席研究员，青蒿素研究开发中心主任。屠呦呦是第一位获得诺贝尔科学奖项的中国本土科学家、第一位获得诺贝尔生理医学奖的华人科学家。

2011年9月，获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。2015年10月，因发现青蒿素治疗疟疾的新疗法获诺贝尔生理学或医学奖。2016年2月14日，荣获2015年度感动中国人物。2016年4月21日，入选《时代周刊》公布的2016年度“全球最具影响力人物”。2017年1月2日，被授予2016年度国家最高科学技术奖。这是国家最高科学技术奖首次授予女性科学家。2019年1月14日，屠呦呦入围BBC“20世纪最伟大科学家”。

屠呦呦在国外杂志（以英语为主的杂志）发表的文章较少，比较有代表性的是其在顶级医学期刊NEJM发表的对于青蒿素的治疗现状以及对抗疟疾的建议以及在Nature Medicine发表的题为“The discovery of artemisinin (qinghaosu) and gifts from Chinese medicine”的评论文章，对于青蒿素发现过程做了一个系统的介绍，有趣的是，该文章引用量达到389次，属于“高引用”文章。现在iNature就系统介绍屠呦呦在Nature Medicine发表的文章。

发现青蒿的抗疟素作用

几千年来，由恶性疟原虫引起的疟疾一直是危及生命的疾病。在20世纪50年代国际上试图根除疟疾失败后，这种疾病发生反弹，主要是由于出现了对抗疟药物氯喹等药物产生抗性，这迫切需要新的抗疟疾药物。 1967年，在523项目办公室的领导下，在中国建立了一个国家防治疟疾项目。我的研究所很快就参与了这个项目，并任命我为疟疾研究小组的负责人，该研究小组开始从中草药材料中提取可能的抗疟疾成分。

屠呦呦

在工作的第一阶段，调查了2000多种中草药制剂，并确定了640种具有抗疟活性的成分。从小鼠疟疾模型中评估了~200种中草药，并从中获得了多达380多种提取物。然而，进展并不顺利，没有出现重大成果。

当青蒿提取物显示出对寄生虫有作用时，出现了转折点。然而，该观察结果在随后的实验中不可再现，并且似乎与文献中记录的内容相矛盾。

东晋葛洪《肘后备急方》

为了寻求解释，我们对文献进行了深入的回顾。关于使用青蒿减轻疟疾症状的唯一参考文献出现在东晋葛洪《肘后备急方》有关‘青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之’的截疟记载。这使我联想到提取过程可能需要避免高温，由此改用低沸点溶剂的提取方法。实际上，在切换到低温程序后，我们获得了更好的化合物活性。

从分子到药物

在文化大革命期间，没有进行新药的临床试验。因此，为了帮助患有疟疾的患者，我和我的同事勇敢地自愿成为第一个服用这种提取物的人。在确定提取物对人类使用安全后，我们前往海南省测试其临床疗效，对感染间日疟原虫和恶性疟原虫的患者进行抗疟试验。这些临床试验产生了令人鼓舞的结果：用提取物治疗的患者症状（如发热和血液中的寄生虫数量）迅速消失，但是接受氯喹的患者没有。

青蒿

在临床结果的鼓舞下，我们继续研究从艾蒿中分离和纯化活性成分。 1972年，我们鉴定了一种无色结晶物质，分子量为282Da，分子式为C15H22O5，熔点为156-157℃，作为提取物的活性成分。我们将它命名为qinghaosu（或artemisinin; su表示中文中的“基本元素”）。

我们发现，在艾蒿属中，只有青蒿种及其新鲜叶片含有丰富的青蒿素。然而，我的团队使用了北京当地的一种含有相对少量化合物的艾蒿。对于药品生产，我们迫切需要富含青蒿素的艾蒿。全国523项目的合作者发现了一个满足这一要求的四川省的青蒿。

我们在患者中测试的第一种制剂是片剂，但是结果不是令人很满意。我们转向一种新的制剂 - 纯青蒿素胶囊 - 具有令人满意的临床疗效，这通往创造新抗疟药物的道路再次开启。

传播全世界

除了生产和配方问题之外，我们还面临着向世界传播我们的研究结果的挑战。青蒿素（倍半萜内酯）的立体结构于1975年在中国科学院生物物理研究所的团队协助下确定。然而，当时中国的环境限制了任何有关青蒿素的论文的发表，除了中文发表的几篇文章。幸运的是，1979年，中国国家科学技术委员会授予我们国家发明证书，以表彰青蒿素的发现及其抗疟功效。

青蒿素

1981年10月，在北京召开了由世界卫生组织等主办的国际青蒿素会议上，我以首席发言人的身份作《青蒿素的化学研究》的报告，获得高度评价，认为"青蒿素的发现不仅增加一个抗疟新药，更重要的意义还在于发现这一新化合物的独特化学结构，它将为合成设计新药指出方向"。

除了青蒿素之外，还有什么？

由于担心其化学稳定性，双氢青蒿素最初并未被有机化学家视为有用的治疗剂。在评估青蒿素化合物的过程中，我们发现双氢青蒿素比青蒿素更稳定，效率高十倍。更重要的是，用该衍生物治疗期间疾病复发的次数要少得多。

我的小组后来将双氢青蒿素开发成一种新药。在过去的十年中，我和我的同事们已经探讨了使用青蒿素和双氢青蒿素治疗其他疾病。

我们在研究过程中发现了青蒿素的历史和我们获得的关于分子及其衍生物的知识，在“青蒿素及其衍生物研究”一书中进行了总结。 2005年，世卫组织宣布使用青蒿素联合疗法（ACT）的战略。 ACT目前被广泛使用，挽救了许多人的生命，主要是非洲儿童的生命。由于其抗淋巴细胞活性，该疗法显著减少了疟疾的症状。

来自中医的其他惊喜

青蒿素具有独特的倍半萜内酯，由植物化学进化而成，是老中医的真正礼物。与药物开发中的许多其他植物化学发现相比，发现青蒿素的途径很短。但这并不是中医智慧取得成果的唯一例子。中国的临床研究表明，砷是一种治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的有效且相对安全的中药，一种用于中药的古老药物。现在，三氧化二砷被认为是APL的一线治疗药物，通过促进早幼粒细胞白血病蛋白（PML）的降解发挥其治疗作用，促进APL细胞的生长。 Huperzine A是一种治疗记忆功能障碍的有效药物，是一种新型的乙酰胆碱酯酶抑制剂，来自中草药Huperzia serrata，目前正在欧洲和美国的临床试验中用于治疗阿尔茨海默病。

心脑血管疾病治疗的进展也得到了中医的恩赐。中医的一个关键治疗关注点是活血化瘀的原则，这个原则在西医中有几个实例。来自中药产品的化合物 - 分子chuangiongiongol和芍药甙 - 已被测试其在预防经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后再狭窄方面的功效；运动（增加血流的剪切力）与另一种中药莲的提取物联合应用，有望预防动脉粥样硬化；最近的一项研究确定了一种潜在的机制来解释丹参酸B（一种来自丹参根的化合物）对内皮细胞功能的影响。

我的梦想是，中医药将帮助我们在世界范围内战胜危及生命的疾病，全球人民将享受到健康促进的益处。